医薬品情報21

KW:相互作用・アムロジン・ベシル酸アムロジピン・amlodipine besilate・グレープフルーツ・grapefruit・dihydropyridine系・Ca拮抗薬・CYP3A4

Q:アムロジンとグレープフルーツの相互作用は報告されているか

A：アムロジン錠（大日本住友）は、アムロジピンベシル酸塩(amlodipine besilate)を成分とする薬物である。薬効分類は『高血圧症・狭心症治療薬。持続性Ca拮抗薬』として分類されている。従来、添付文書中に『grapefruit』との相互作用については特に記載されていないかったが、2010年8月『使用上の注意改訂のお知らせ」の連絡文書が配布され、グレープフルーツジュースとの相互作用に係わる注意が添付文書に記載された経緯について説明がされた。

3.相互作用

本剤の代謝は主として薬物代謝酵素CYP3A4が関与していると考えられている。

併用注意(併用に注意すること)

グレープフルーツジュース

相互作用を検討した臨床試験結果に基づいて、アムロジピンはグレープフルーツジュースとの相互作用は受け難いことが報告されています。また、その一方で、グレープフルーツやグレープフルーツジュースの摂取によってアムロジピンの降圧作用が増強したと疑われた症例が報告され、これらの症例ではグレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、その血中濃度が上昇した可能性が考えられました。したがって、併用注意に追記することとしました。

[アムロジンとの相互作用が疑われた症例]

1.発現副作用（血圧低下感、失神）：男・60歳代、使用理由：高血圧（合併症：多発性脳梗塞）、発現時投与量：5mg、発現時期：129日目、処置：中止→転帰（回復）。2.5mg再投与64日目、処置：投与継続→転帰（回復）
☀経過：投与129日目：朝アムロジン服用。夜に食事、飲酒後フルーツ(内容不明)摂取。摂取30分後血圧低下感、失神発現。臥位にて回復。再投与64日目：朝グレープフルーツ摂取、20分後アムロジン服用。服用40分後に気分不快、不安感発現、臥床にて回復。グレープフルーツの摂取を避けて投与継続。

2.発現副作用（ショック・血圧低下に伴う意識消失)：女・60歳代、使用理由：高血圧(SLE、ループス腎炎による腎不全、不整脈)、発現時投与量：5mg、発現時期：1年2ヵ月目、処置：中止→回復。
☀経過：発現直前は食事摂取不良の状態で、食事が取れないためグレープフルーツを15日間毎日摂食。

3.発現副作用（低血圧による失神）：女・50歳代、使用理由：本態性高血圧、発現時投与量：5mg、発現時期：1年6ヵ月目、処置：中止→回復。
☀経過：グレープフルーツを日常的に摂食。

尚、従来amlodipine besilateとgrapefruitとの相互作用について、次の報告がされている。

amlodipineとGF-jとの相互作用については、使用上の注意に設定されていない。その理由はGF-jによるamlodipineの血中濃度の上昇は軽度（Cmax 115%、AUC 116%に上昇）で、血圧と心拍数に影響はなかったとの報告及び薬物動態と血圧に影響はなかったとする、何れも外国人によるdataが報告されていることによる。

cytochrome  P450(CYP)酸化系酵素の特徴

経口投与された薬は主として小腸粘膜から吸収され門脈系に入るが、粘膜壁を通過する際、代謝を受ける。特に人の場合には、CYP3A4の発現量がかなり高く、この分子種により主として代謝される薬では小腸における代謝の関与がかなり高い。

一方、grapefruitについては次の報告が見られる。

grapefruitが薬物の効力に影響することは、最近では広く知られてきている。grapefruitは肝臓ではなく小腸上皮細胞内のCYP3A4及びP-糖タンパク質(MDR1:multidrug resistance protein 1）を特異的に阻害することが知られている。その結果、これらの基質となる薬の代謝及び小腸管腔への排泄が抑制され、吸収量が顕著に増大する事例がある。更にgrapefruit juiceによる抑制効果は、服用する薬によっては、数日間持続することがあるので、そのように薬物を服用する際にはgrapefruit juiceの飲用を中止することが無難である。

grapefruit juiceの飲用がCYP3A4に影響する原因物質として、従来grapefruit juice中の種々の含有成分が標的とされてきた。しかし最近になって6′,7′-Dihydroxybergamottin(DHB)が、原因物質であることが判明してきた。但し、薬物とDHBとの相互作用だけでは説明のつかない現象が見られ、その部分にはP-糖タンパク質が関与していることで説明されている。

DHBはCYP3A4のmechanism-based inhibition（MBI:不可逆阻害）であることが動物実験により確認されたが、更に単なるCYPの阻害剤ではなく、CYP3A4の分解を促進し、CYP3A4を消失する作用を持つことが判明した。

但し、同じCa拮抗剤でも注射剤では相互作用が見られないということもあり、CYP以外にも何らかの因子がgrapefruit juiceとの相互作用に関与していることが予測され、検証の結果小腸でのP-糖タンパク質が吸収・排泄過程で関与していることが判明した。P-糖タンパク質は、小腸上皮細胞で、有害物質などを体外に排泄する作用を持っている。P-糖タンパク質とCYP3A4の基質・阻害剤は相同性が高いことが知られている。但し、P-糖タンパク質の影響については、現段階では否定的であるとするとする報告も見られる。

1）アムロジン錠添付文書,2007.12.
2）アムロジン錠「サンド」IF,2008.7.
3）アムロジン錠IF,2008.1.
4）高久史麿・他監修：治療薬マニュアル 2008；医学書院,2008
5）中野重行・他編：臨床薬理学 第2版；医学書院,2003
6）大西憲明・編著：一目でわかる医薬品と飲食物・サプリメントの相互作用とそのマネジメント；フジメディカル出版,2003
7)アムロジン錠・OD錠-使用上の注意改訂のお知らせ：大日本住友,2010.8.
8)国立健康・栄養研究所:｢健康食品｣の安全性・有効性情報; http://www.nih.go.jp/eiken/,2010.9.13.

      [015.2.AML:2008.8.8.古泉秀夫・2010.8.30.改訂]