医薬品情報21

KW:相互作用・アムロジン・ベシル酸アムロジピン・amlodipine besilate・グレープフルーツ・grapefruit・dihydropyridine系・Ca拮抗薬・CYP3A4

Q:アムロジンとグレープフルーツの相互作用は報告されているか

A：アムロジン錠（大日本住友）は、アムロジピンベシル酸塩(amlodipine besilate)を成分とする薬物である。薬効分類は『高血圧症・狭心症治療薬。持続性Ca拮抗薬』として分類されている。従来、添付文書中に『grapefruit』との相互作用については特に記載されていないかったが、2010年8月『使用上の注意改訂のお知らせ」の連絡文書が配布され、グレープフルーツジュースとの相互作用に係わる注意が添付文書に記載された経緯について説明がされた。

3.相互作用

本剤の代謝は主として薬物代謝酵素CYP3A4が関与していると考えられている。

併用注意(併用に注意すること)

グレープフルーツジュース

相互作用を検討した臨床試験結果に基づいて、アムロジピンはグレープフルーツジュースとの相互作用は受け難いことが報告されています。また、その一方で、グレープフルーツやグレープフルーツジュースの摂取によってアムロジピンの降圧作用が増強したと疑われた症例が報告され、これらの症例ではグレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、その血中濃度が上昇した可能性が考えられました。したがって、併用注意に追記することとしました。

[アムロジンとの相互作用が疑われた症例]

1.発現副作用（血圧低下感、失神）：男・60歳代、使用理由：高血圧（合併症：多発性脳梗塞）、発現時投与量：5mg、発現時期：129日目、処置：中止→転帰（回復）。2.5mg再投与64日目、処置：投与継続→転帰（回復）
☀経過：投与129日目：朝アムロジン服用。夜に食事、飲酒後フルーツ(内容不明)摂取。摂取30分後血圧低下感、失神発現。臥位にて回復。再投与64日目：朝グレープフルーツ摂取、20分後アムロジン服用。服用40分後に気分不快、不安感発現、臥床にて回復。グレープフルーツの摂取を避けて投与継続。

2.発現副作用（ショック・血圧低下に伴う意識消失)：女・60歳代、使用理由：高血圧(SLE、ループス腎炎による腎不全、不整脈)、発現時投与量：5mg、発現時期：1年2ヵ月目、処置：中止→回復。
☀経過：発現直前は食事摂取不良の状態で、食事が取れないためグレープフルーツを15日間毎日摂食。

3.発現副作用（低血圧による失神）：女・50歳代、使用理由：本態性高血圧、発現時投与量：5mg、発現時期：1年6ヵ月目、処置：中止→回復。
☀経過：グレープフルーツを日常的に摂食。

尚、従来amlodipine besilateとgrapefruitとの相互作用について、次の報告がされている。

amlodipineとGF-jとの相互作用については、使用上の注意に設定されていない。その理由はGF-jによるamlodipineの血中濃度の上昇は軽度（Cmax 115%、AUC 116%に上昇）で、血圧と心拍数に影響はなかったとの報告及び薬物動態と血圧に影響はなかったとする、何れも外国人によるdataが報告されていることによる。

cytochrome  P450(CYP)酸化系酵素の特徴

経口投与された薬は主として小腸粘膜から吸収され門脈系に入るが、粘膜壁を通過する際、代謝を受ける。特に人の場合には、CYP3A4の発現量がかなり高く、この分子種により主として代謝される薬では小腸における代謝の関与がかなり高い。

一方、grapefruitについては次の報告が見られる。

grapefruitが薬物の効力に影響することは、最近では広く知られてきている。grapefruitは肝臓ではなく小腸上皮細胞内のCYP3A4及びP-糖タンパク質(MDR1:multidrug resistance protein 1）を特異的に阻害することが知られている。その結果、これらの基質となる薬の代謝及び小腸管腔への排泄が抑制され、吸収量が顕著に増大する事例がある。更にgrapefruit juiceによる抑制効果は、服用する薬によっては、数日間持続することがあるので、そのように薬物を服用する際にはgrapefruit juiceの飲用を中止することが無難である。

grapefruit juiceの飲用がCYP3A4に影響する原因物質として、従来grapefruit juice中の種々の含有成分が標的とされてきた。しかし最近になって6′,7′-Dihydroxybergamottin(DHB)が、原因物質であることが判明してきた。但し、薬物とDHBとの相互作用だけでは説明のつかない現象が見られ、その部分にはP-糖タンパク質が関与していることで説明されている。

DHBはCYP3A4のmechanism-based inhibition（MBI:不可逆阻害）であることが動物実験により確認されたが、更に単なるCYPの阻害剤ではなく、CYP3A4の分解を促進し、CYP3A4を消失する作用を持つことが判明した。

但し、同じCa拮抗剤でも注射剤では相互作用が見られないということもあり、CYP以外にも何らかの因子がgrapefruit juiceとの相互作用に関与していることが予測され、検証の結果小腸でのP-糖タンパク質が吸収・排泄過程で関与していることが判明した。P-糖タンパク質は、小腸上皮細胞で、有害物質などを体外に排泄する作用を持っている。P-糖タンパク質とCYP3A4の基質・阻害剤は相同性が高いことが知られている。但し、P-糖タンパク質の影響については、現段階では否定的であるとするとする報告も見られる。

1）アムロジン錠添付文書,2007.12.
2）アムロジン錠「サンド」IF,2008.7.
3）アムロジン錠IF,2008.1.
4）高久史麿・他監修：治療薬マニュアル 2008；医学書院,2008
5）中野重行・他編：臨床薬理学 第2版；医学書院,2003
6）大西憲明・編著：一目でわかる医薬品と飲食物・サプリメントの相互作用とそのマネジメント；フジメディカル出版,2003
7)アムロジン錠・OD錠-使用上の注意改訂のお知らせ：大日本住友,2010.8.
8)国立健康・栄養研究所:｢健康食品｣の安全性・有効性情報; http://www.nih.go.jp/eiken/,2010.9.13.

      [015.2.AML:2008.8.8.古泉秀夫・2010.8.30.改訂]

KW:健康食品・ズイナ・ずい菜・D-psicose・D-プシコース・希少糖・ヨメナノキ・Itea Japonica Oliver

Q:希少糖のうちD-psicoseが含まれるとされる"ズイナ"について

A:ズイナ（ヨメナノキ）は、ユキノシタ科ズイナ属の落葉低木である。成長期間は4-10ヵ月。山地の林縁や沢添いなどに生育する。幹は直立し、高さ1-2m、枝は無毛。葉は有柄で互生、卵状楕円形～卵形、長さ5-10cm、先は鋭く尖り、基部楔型、縁にやや不整な細鋸歯があり、表裏とも脈に沿って微毛があるか又は無毛。花期は5-6月。枝先に長さ7-20cmの総状花序（穂状花序）を出し、白色の花を密に付ける。萼片・花弁共に5個。新葉は食用にされる。日本の固有種である。本州（近畿地方南部）、四国、九州に分布。“ずい菜”という名称は、新葉を食用にすることによる。漢名:随菜、学名:Itea Japonica Oliver。

その他、ズイナ属は東アジア原産で、北米東部の落葉性灌木の一つである。一部の種は、その長い穂と香りの良い頭花から観賞用庭園で育てられている。これらは、中央および西中国原産のI. ilicifolia（支那ズイナ）やI. yunnanensisがある。北米東部の落葉性のコバノズイナ (I. virginica) はこれらと異なり直立に生長する特徴がある。

ズイナ属には以下の種が含まれるとする報告が見られる。

シマズイナ(Itea chinensis Hook. & Arn.)、支那ズイナ（Itea ilicifolia Oliv.）、ズイナ（Itea japonica Oliv.）、ヒイラギズイナ（Itea oldhamii C. K. Schneid.）、ヒメズイナ（Itea parviflora Hemsl.）、コバノズイナ（Itea virginica L. - Virginia Sweetspire）、（Itea yunnanensis Franch.）

なお、ズイナ葉は希少糖の一つであるD-psicoseを、自然界で唯一抽出できる植物だとされている。

1)ハテナ君が聞く「希少糖」って何? 「太りにくい」のが人気:読売新聞,第49714号,2014.6.26.
2)廣田伸七・編：ミニ山野草図鑑<離弁花編>；全国農村教育協会,2013
3)牧野富太郎: 原色牧野日本植物図鑑 II；北隆館,2000
4)牧野富太郎: 原色牧野日本植物図鑑 I；北隆館,2003
5)田辺良久・他:薬用植物成分の研究（第7報）-リョウブの樹皮及び実の成分について；薬学雑誌,86(5):441-443(2966)
6)薬用植物一覧表;http://www.e-yakusou.com/sou02/soumm185.htm,2014.7.2.
7)http://ja.wikipedia.org/wiki/ズイナ,2014.6.30.

           [015.9.OLI:2014.10.29.古泉秀夫]

KW:薬名検索・臭素剤・bromine agent・bromine・Br・アルカリ金属・アルカリ土類金属・臭化カリウム・potassium bromide・臭化カルシウム・calcium bromide・ブロムワレリル尿素・bromovalerylurea

Q:臭素剤という記載が教科書にあったが、これにはどのような薬剤が含まれるのか

A:臭素（bromine）、Br、原子番号35の元素。原子量79.904。ギリシャ語で“悪臭”を意味するbromosより命名された。英名のbromine、独逸名のbromはこれに由来する。ハロゲン元素（塩を造る元素の意）の一つ。二つの安定な同位体79Br(50.57%)、81Br(49.43%)がある。常温で液体である唯一の非金属元素で、天然には単体として存在せず、主としてアルカリ金属及びアルカリ土類金属の臭化物、塩素より遙かに少量ではあるが塩素とともに存在する。また海水1L中に平均67mg含まれている。赤褐色の刺激性の液体で、融点－7.2℃、沸点58.8℃。赤褐色の刺激性の液体で、室温で赤褐色の蒸気を放つ。有毒である。水100gに対する溶解度は3.58g(20℃）である。アルコール、エーテル、ベンゼン、四塩化炭素など、一般の有機溶媒にはよく溶ける。塩素より酸化力は弱いが、酸化剤、殺菌剤、臭素化剤として、また多くの無機、有機臭素製品の原料として用いられ、特に写真材料、医薬品として重要である。

臭素化合物の作用は、成人が0.5g位服用しても認められないが、4-8gを投与すると大脳皮質の知覚領と運動領の興奮抑制作用が現れる。その為、臭素を含む化合物は鎮静剤（ブロムカリ等）、就眠剤（ブロムワレリル尿素等）として応用されている。ただ臭素は体内に蓄積し易いので、長期連用は回避する。

中枢神経の中でも、特に大脳皮質の興奮性を低下させて鎮静効果をもたらすものを鎮静薬といい、臭化カリウム(KBr)、臭化ナトリウム(NaBr)等の臭素剤（bromine agent；ブロム剤:bromides)がこれに入る。臭素剤は吸収は速いが、排泄が遅い為、連用によって蓄積を起こし、ブロム中毒症（bromism）になる。

ブロム中毒症の症状として、不安、鬱状態、運動失調、見当識障害、混迷などの精神障害。発疹、痤瘡。食欲不振、下痢を起こし、痩せてブロム悪液質になる。このような副作用の為、臭素剤は殆ど用いられなくなった。

臭化カリウム（potassium bromide）：KBr＝119.00 。[末、1日1.5-3g 1回0.5-1g 分3]:適応：不安緊張状態の鎮静、小児の難治性てんかん。生体内で臭素イオンとして作用し、大脳皮質の知覚及び運動中枢の興奮を抑制する。[動態]T1/2:約12日、排泄：24-36時間で1/4-1/10が尿中排泄。

臭化カルシウム（calcium bromide）：CaBr2＝199.9。[注、1日200-1,200mg 1回200-600mg 分1-2]：適応：不安緊張状態の鎮静、小児の難治性てんかん。生体内で臭素イオンとして作用し、大脳皮質の知覚及び運動中枢の興奮を抑制する。[特徴]臭化物の中枢抑制作用は数日にわたる薬物の逐次的な蓄積作用によってのみ達成されるので、睡眠薬としては有用でなく、長期の鎮静の目的又は抗てんかん薬としてのみ用いられる。

ブロムワレリル尿素（bromovalerylurea)：C6H11BrN2O2 ＝223.07 。[1日0.5-0.8g 分1]:適応：不眠症、不安緊張状態の鎮静。作用の発現が速く、持続時間の短い催眠作用を示す。また、鎮静作用、抗痙攣作用、麻酔増強作用がある。[動態]排泄：脳その他の組織に分布し、一定時間後肝で分解され、無機ブロム体及び有機ブロム化合物に代謝され、尿に排泄。作用発現時間：20-30分（内服：0.5-0.8g)、作用持続時間：3-4時間（内服：0.5-0.8g)。

1)志田正二・編集代表：化学辞典 普及版；森北出版株式会社,1985
2)長谷川榮一：カラー版医学ユーモア辞典 改訂第3版；エルゼビア・ジャパン,2008
3)中井健五・他：薬理学 第2版；理工学社,1984
4)高久史麿・他監修：治療薬マニュアル；医学書院,2010

        [011.1.BRO:2010.9.8.古泉秀夫]

                               東京医労連OB会
                                                                  会長 古泉秀夫

国立療養所長寿園（群馬県中之条吾妻村）は、自民党の得票率が全国屈指と云われる場所にあり、しかも同園所在地の衆議院第二区は、現職の中曽根首相（当時）と福田元首相という自民党の大物を選出議員として送り出した超保守的気質の強い風土の土地柄であり、僅かに70床程度の結核療養所を潰しても何の問題も起こらないと云う思いが厚生省にあったのかなかったのか。

しかし、実際に廃止の話が出ると、当初の目論見は見事に覆され、入院していた結核患者、頼る医療機関がなくなる地元住民は、廃止反対の声を上げ、当該組合である全医労長寿園支部、全医労群馬支部が反対の狼煙を上げた。それに連れて全日本国立医療労働組合、日本医労協（現・日本医療労働組合連合会）、国公労連（日本国家公務員労働組合連合会）による三者共闘は、地域住民に積極的に働きかけ、地元吾妻町坂上地区を中心に『医療を守る住民組織』を結成し、患者、地元住民、労働者が一体となった大衆行動で、粘り強く戦われた。この様な共同闘争の高まりによってついに厚生省は1986年3月、長寿園を西群馬病院の分棟（35床、職員32人）として残すという形での決着を余儀なくされた。更にその後も厚生省は、分棟を完全に廃止しに持ち込むために、『国が運営する坂上診療所』を設立する等異例の措置を行っているが、存続運動の側も「外来を充実させるため坂上診療所の各科増設」要求を掲げるなど、柔軟で粘り強い戦いを継続している。

長寿園の廃止・統合を巡る闘争は、厚生省の先制攻撃を空振りに終わらせただけでなく、その後に続く国立病院療養所の統廃合・移譲の反国民的性格を地域住民の中に鮮明にしたこと、更に住民の生命と健康を脅かす医療改悪の様な問題については、如何なる保守的な地域においても圧倒的多数が、労働組合と共同して政府に対する戦いに立ち上がり、粘り強く戦うものだと云うことを明らかにした。

「国立病院・療養所の再編成・合理化の基本方針」、「国立病院・療養所の再編成・合理化の全体計画」が発表される前に、この闘争が全国注視の中で戦われたことは、全国の医療労働者と地域住民に計り知れない勇気と豊かな教訓を残すことになったのである。

さてこの闘争に東京医労連は日本医労連関東ブロックの一員として参加したが、東京医労連の執行委員長が全医労関信の副議長という立場と医労連関東ブロックの議長という立場に有り、日本医労連関東ブロック参加組合の先頭に立つという状況にあった。今回、東京医労連OB会は、大会実施県巡りの終尾を飾るものとして、長寿園の後医療を継承した、地域医療の拠点“大戸診療所”を見学し、その後の20年の歴史を伺い、その後、越後湯沢に宿泊すると云う秋の旅行［11月9日（日）-10日（月）］を計画している。

       （2014.8.20.)

             魍魎亭主人

2014年10月1日、厚生労働省は国内におけるデング熱発症者は計153人、18都道府県の広域にわたると発表した。いずれも海外渡航歴はなく、今回の事例は、その意味では輸入感染症と云うのではなく、国内の感染居住者からの感染、70年経過後の感染-復興感染症の様相を呈してきたといえるのではないか。厚労省の最初の報告では、誰か帰国者が代々木公園で蚊に刺され、その蚊が他の人を刺すことで、感染者が増えたという話だった。

しかし現状を見ると、一人の感染者を2-3匹の蚊が、刺したという単純なことではなく、団体で入国した人達の中に何人かのvirus保有者がおり、その人達が代々木公園内であまたの蚊に刺され、発病者が出たと考える方が分かり易いのではないか。

今、我が国は、財政的な理由から海外からの旅行者を大量に受け入れている。当然virus保有者が入国して来る可能性は否めない。この政策を推し進めるのであれば、同時に輸入感染症の対策を強化することが必要ではないか。従来に比べ、我が国も温暖化が進んでおり、その意味では、従来は国内で棲息出来なかったvirus媒介生物である、熱帯蚊などが国内に入ってくることが可能になる状況も考えられる。

今回のdengue virusは、感染者を介して人から人への感染はなく、蚊-ヒト-蚊とサイクルを取ることからこの程度の広がりで済んでいるが、もしヒト-ヒトの感染が起こるvirusであれば、今回のような呑気な対応は不可能だったはずである。今後海外からの来訪者が増えれば、増えるほど我が国では経験のない病原体の侵入が考えられる。その時になって慌てまくっても手遅れである。観光客の導入計画のみならず、招かざる客の対策を同時並行的に調えておくことが重要である。

先ず最初にやるべき事は、輸入感染症の検査手技の導入と確立、初期症状の公開である。更に国内未開発のワクチンの導入、新ワクチンの開発に全力を挙げるべきである。更にvirusに効果のある薬の開発を急ぐべきである。勿論、現在確認されている病原体だけではなく、新たな病原体が出てくる可能性も否定できない。

更にvirusを運ぶ運び屋に対する対策も必要である。公園等の池を整備し、水流のある水の綺麗な池とし、少なくともメダカが住めるだけの環境を整えるべきである。メダカは蚊の幼虫であるボウフラを捕食する。そうすれば水があっても蚊が増えることはあり得ない。勿論病原体を運ぶのは蚊だけではなく、他の昆虫であることもあるが、取り敢えず公園内において、蚊を運び屋とするvirusを蔓延させることはなくなるはずである。

最早鎖国は不可能である。ならば不測の事態に対応できるあらゆる準備をすることが重要である。公園や催し物をする広場は、人が集まる事を規制したのでは意味がない。更には症状のないvirus保有者を見分けることも出来ない。だとすれば環境整備も重要である。

人を受け入れる体制の整備だけでなく、病原体の侵入を防ぐ体制の強化も必要である。

                      （2014.10.1.）

              魍魎亭主人

牛丼チェーン「すき家」の過酷な職場実態が運営会社が設置した第三者委員会の調査報告書で明らかになった。1ヵ月の勤務時間が500時間を超え、2週間も帰宅が出来ない。深夜の店を1人で任され、トイレに行く時間も取れない。挙げ句の果てに強盗に狙われ、命を危うくする。

こうした無理な勤務体制が常態化し、労働基準監督署から再三法令違反を指摘されていながら運営会社のゼンショーホールディングスは根本的な対策を取らず放置してきた。会社も反社会的な存在だが、再三法令違反を指摘しながら、具体的な改善を図ることが出来ない会社を放置し続けた労働基準監督署も、情けないと云わざるを得ない。

ゼンショウは今年度、創業以来初の赤字決算に転落する見通しとなったという。激務に関する情報が、ネットなどで広がるに従い、勤務希望者が激減、アルバイトの確保が困難になった。飽くなき店舗網の拡大と、労働コストの切り下げで、利益を叩き出すというビジネスモデルの欠陥を露呈したと云われている。

会長兼社長は『全ての店で、24時間営業する方針は変更する』として、深夜の一人勤務を解消する考えを表明したという。新宿や渋谷等の夜も寝ない町ならいざ知らず、真夜中に動いている人間の居ない路地裏の店まで24時間営業をする必要はないはずである。ただ闇雲に店の数を増やし、食い物の安売りをする。大量に仕入れることで安く買い叩く、結局は物が安く出来る海外に仕入れの拠点を置く。如何に人件費の安い国とは云え、労働者の意識は変わる。何時までも賃金が安いままでいる訳ではない。

商品を安く出したいと思っても、人件費が上がってくれば、そう簡単にはいかない。商品の切り下げだけで対処しようとすれば、屑肉や腐肉を混ぜるぐらいはやってみせるのではないか。安い商品が価値があるという考え方は、国内のみならず外国の労働者の搾取に繋がるのではないか。適正な賃金を支払うと云うことからいえば、適正な商品価格で販売し、適正な利益を上げるということが重要なはずである。

食品の味を誤魔化す為に、各種の調味料を加えることで濃い味の味付けにする。つまり味を濃くすることで、食材の鮮度を誤魔化している。そういう食い物に馴らされると、人間の味覚は後退する。誰もが同じような食い物を旨いというのは、その味に馴らされているからに過ぎない。

国内のあらゆる場面で、大型店舗やチェーン店が増加しているが、それらの店が必ずしも、客の必要な物を揃えているわけではない。そういう店は、安く売るために大量仕入れ大量販売という方式を取らざるを得ない。客は価格の安さは手に入れることが出来るかもしれないが、使い慣れた商品が店の仕入れの方針に合わなければ、手に入れられないと云うことになる。更に大型店の場合、居住者の数が減少すれば販路狭小と云うことで、恥も外聞もなく撤退を決定する。結局は地域住民の利益よりは、企業の利益を優先させることになる。

            （2014.8.9.)