医薬品情報21

KW:感染症･non-envelope-virus・非エンベロープウイルス･無エンベロープウイルス・脂質・エンベロープ・envelope・膜

Q:非エンベロープウイルスについて

A:envelopeについて、次の報告がされている。
virusの基本構造は、核酸のDNAかRNAのどちらか一方と、それを保護する殼蛋白（カプシド：capsid）である。この殼蛋白は多数のサブユニットから構成されており、螺旋状又は正20面体様の規則正しい配列となっている。
またvirusは脂質を含むenvelopeと呼ばれる膜で包まれている場合と、envelopeを持たない小型球形virusに分類できる。
消毒薬による不活性化を受け易いか抵抗性であるかの相違点は、envelopeの有無により異なる。envelopeの有無により感染経路や消毒剤に対する感受性が異なることが知られている。envelopeを持つvirusは消毒薬に対して感受性である。多くのvirusは56℃-30分でcapsid蛋白質が変性して不活化される。

またenvelopeを持つvirusはエーテル、クロロホルム、フロロカーボン等の脂質溶剤により容易に不活化される。一方envelopeを持たないvirusは、加熱処理に対しても抵抗性であり、小型であるため、濾過による除去も困難である。
virusの感染部位は、呼吸器及び消化管である。呼吸器を感染部位とするvirusは、粘液に取り込まれ、線毛運動で咽頭にまで押し返されるため、感染するには線毛に強固に吸着できるスパイク若しくはenvelopeを有するものが有利になるとされる。influenza A virusはenvelope表面のヘマグルチニンにより気道上皮細胞に吸着し感染する。
消化管感染の防御機構には、胃酸による不活化や胆汁酸の界面活性作用等があり、脂質から成るenvelopeは、胃酸等により破壊される。そのため消化管で感染症を引き起こすvirusはenvelopeを持っていない。

non-envelopeウイルス

①DNA

☀パルボウイルスB19(パルボウイルス科：parvoviridae)：飛沫感染･接触感染・経口感染。症状：発熱、頭痛、腹痛、嘔吐、全身倦怠感。伝染性紅斑（りんご病）、高度貧血、慢性骨髄不全、胎児水腫（妊娠初期感染）。：pH3-9の範囲で失活せず、比較的耐熱性（56℃-60分で失活しない）。またアルカリ、各種溶剤に耐性があり、環境中で6カ月~2年間感染性を維持。高濃度次亜塩素酸ナトリウム、ホルムアルデヒドなどを使わなければ不活化出来ない。家庭で入手可能なものとしては、二酸化塩素消毒剤、塩素系漂白剤（ブリーチ）の長時間感作等が利用できる。

☀アデノウイルス（アデノウイルス科：adenoviridae)：飛沫感染･接触感染（流行性角膜炎）。症状：肺炎、百日咳様症状、急性下痢症、腸重積、咽頭結膜熱（プール熱）。流行性角膜炎。：熱や酸に対して比較的安定であるが、envelopeを持たないため、有機溶媒に抵抗性である。尚、本ウイルスは親油性であるため、それほど消毒薬抵抗性は強くないの報告が見られる。

☀ヒトパピローマウイルス(パピローマウイルス科:papillomaviridae)：接触感染･母子感染。症状：乳頭状、鶏冠状の淡紅色又は褐色調腫瘍が多発。男性では陰茎の亀頭、冠状溝、包皮、陰嚢、女性では大小陰唇、膣、子宮口、男女とも肛門内、肛門周囲に好発。：酸･熱に対して比較的耐性で、parvoviridae に次いで安定である。

②RNA

☀A型肝炎ウイルス(ピコルナウイルス科:picornaviridae)：糞便-経口感染及び血液。上水道汚染、食品汚染による集団感染有。症状：突然の発熱、悪心･嘔吐、右季肋部痛、尿濃染、黄疸。流行性肝炎、散発性肝炎。：エーテルや酸（pH3-10で安定）に抵抗性があり、60℃- 60分間の加熱で不活化されないが、70℃-30分間、100℃-5分間で不活性化される。塩素:10-15ppm-30分で失活。ホルマリン:1:4000倍、37℃-4日で失活。

☀E型肝炎ウイルス(ヘペウイルス科:hepeviridae)：糞便-経口感染が主体。豚糞便に由来する食品、飲料水の汚染。蝦夷鹿肉の生食、獣肉の生食。症状：腹痛、食欲不振、膿尿、発熱、肝腫大、黄疸、嘔気、嘔吐。流行性肝炎。：エーテルや酸（pH3-10で安定）に抵抗性があり、60℃- 60分間の加熱で不活化されないが、70℃-30分間、100℃-5分間で不活性化される。塩素:10-15ppm-30分で失活。ホルマリン:1:4000倍、37℃-4日で失活。

☀アストロウイルス(アストロウイルス科:astroviridae)：（SRSV:小型球形ウイルス)：糞口感染･接触感染。感染量はウイルス粒子100個以上。症状：乳児嘔吐下痢症。小児胃腸炎。発熱、嘔吐、下痢を3主徴とするウイルス性胃腸炎。：酸（pH:3）に耐性、60℃-5分の加熱には耐性であるが、60℃-10分の加熱により感染性が失われる。手洗いの励行、適切な手袋の使用が有効である。

☀エコーウイルス(ピコルナウイルス科:picornaviridae)：無症候のヒトの糞便から細胞培養で分離（腸管系細胞病原性孤児ウイルス）。症状：無菌性髄膜炎、新生児感染症、発疹症。：消毒薬抵抗性はおおむね強いと推定される。不活化にalcoholが長時間を要するという報告があるが、概ねイソプロパノールより消毒用ethanolのほうが効力が強い。またこれらenterovirusについて、低濃度のポビドンヨードが効力を示したが、繁用される高濃度では比較的長い時間を要したとの報告がある。

☀エンテロウイルス(ピコルナウイルス科:picornaviridae）：接触感染（家族内･学校内･職場内・院内感染）。症状：急な発症。眼痛、結膜充血、眼脂が主症状。球結膜下出血を合併するのが特徴。耳前リンパ節腫脹と圧痛を認める。：熱に弱く、90℃-5秒の煮沸消毒で死滅する。患者の目や顔を触れた手で触れた物を介して感染するので、患者の触れた物や機械は80%-エタノールやalcohol含液清拭除菌用ワイパーで拭く。医療従事者の手指の消毒は前述の咽頭結膜熱と同じで、器具の消毒も同じであるが、adenovirusと異なり乾燥に弱いので、外来検査の最後に纏めて検査し、用いた器具は消毒液に浸漬後流水で洗浄し、ティッシュペーパーで拭いて乾燥しておけば翌日には滅菌されている。乾燥に弱い。
☀コクサッキーウイルス(ピコルナウイルス科:picornaviridae)：接触感染（家族内･学校内･職場内・院内感染）。症状：多様な発疹（手足口病）、粘膜疹（ヘルパンギーナ）、神経系感染症、髄膜炎。流行性筋肉痛症（ボルンホルム病）、髄膜炎、心筋炎。：熱に弱く、90℃-5秒の煮沸消毒で死滅する。患者の目や顔を触れた手で触れた物を介して感染するので、患者の触れた物や機械は80%-エタノールやalcohol含液清拭除菌用ワイパーで拭く。医療従事者の手指の消毒は前述の咽頭結膜熱と同じで、器具の消毒も同じであるが、adenovirusと異なり乾燥に弱いので、外来検査の最後に纏めて検査し、用いた器具は消毒液に浸漬後流水で洗浄し、ティッシュペーパーで拭いて乾燥しておけば翌日には滅菌されている。乾燥に弱い。

☀サポウイルス(sapovirus)(カリシウイルス科:caliciviridae)：糞口（飛沫感染）･接触感染。症状：小児の急性嘔吐下痢症患者（ヒト以外の動物に感染せず）。：未だ研究がされておらずnorovirusを参照する。粒子は胃液酸度（pH3）、飲料水に含まれる程度の低レベルな塩素には抵抗性を示す。また温度に対しては熱（60℃）程度では抵抗性を示すので、失活には中心温度が85℃に到達してから、少なくとも１分以上加熱する必要がある。

☀ポリオウイルス(ピコルナウイルス科:picornaviridae）：糞口感染･飛沫･接触感染。症状：小児麻痺、脳炎。：消毒にはエタノールより次亜塩素酸、グルタールアルデヒドなどが有効である。抗体保有者は感染しない。vaccine≪有≫。

☀ノロウイルス(norovirus )(カリシウイルス科:caliciviridae)：糞口感染･経口感染･飛沫感染も推定されている。症状：嘔吐下痢症。：現状では手洗いの励行、汚染された衣類な

☀ライノウイルス(ピコルナウイルス科:picornaviridae）：空気感染。鼻分泌物に汚染された食器、ドアノブ等からの間接接触感染も多い。家庭内の伝播が高く、2歳以下の乳児、就学前、及び低学年の子供から感染が家庭に持ち込まれ、約50%の二次感染率を示す。症状：感冒、咽頭炎。：酸に不安定、pH6以下で不活化が起き、pH3では完全に感染性を失う。熱には比較的安定である。

☀ロタウイルス(rotavirus)(レオウイルス科:reoviridae)：糞口感染、接触感染、飛沫感染も考えられる。症状：嘔吐、下痢（冬季乳児下痢症。小児仮性コレラ、白痢）。：手洗い、充分な加熱。吐物・糞便の始末の後、適切な消毒を要する。alcoholは無効なため、次亜塩素酸ナトリウム液などで消毒する。norovirusほど感染力は強くはないが、ほぼ同様の予防策を講じるべきである。但し、rotavirusは親油性であるため、それほど消毒薬抵抗性は強くないことが報告されている。vaccine≪有≫。

1)小林寬伊・編集：改訂 消毒と滅菌のガイドライン；へるす出版,2004
2)中込 治･訳：カラー臨床微生物学≪チャート&アトラス≫；西村書店,2009
3)東京都新たな感染症対策委員会・監修：東京都感染症マニュアル 2009；東京都,2009
4)大里外誉郎･編：医科ウイルス学 改訂第2版；南江堂,2000

                  [615.28.NON:2014.2.26.古泉秀夫]

KW:薬物療法・高山病・acute mountain sickness・AMS・高地脳浮腫・HACE・高地肺水腫・HAPE・低酸素血症

Q:今秋にチベットに行くことになったが、高地における対応について、調べて頂きたい。

A:2000mを超えて、標高が高くなる地域では、気圧は低下し、低圧低酸素環境になる。動脈血の酸素分圧が低下することによって、低酸素血症に陥ることが山酔い（acute mountain sickness:AMS)になる原因である。

＊高度順応には個人差があり、更には体調により発症することもあるので、既往の経験は高山病発症の参考にはならないと云われている。

＊高山病は重症化すれば生命に危険が及ぶ状態であることを承知しておくことが必要である。可能な限り軽症のうちに病状を判断することが必要であり、高度を下げることで回復する。中等症以上の高山病では、絶対に撤退･下山を躊躇してはならない。子供は成人よりも高山病にかかりやすく、また小さい子供は高山病で見られる食欲不振や倦怠感等の不定愁訴をうまく説明できない。また妊婦については、高地に短期間行った場合の胎児への影響について、調査した報告は見当たらないが、殆どの専門家は3600m以下にいることを勧めているとする報告がある。

＊標高2500m以上で山酔いは発症し、数時間から72時間以内に、頭痛（必発）、倦怠感、脱力感、食欲不振、悪心･嘔吐、睡眠障害等の自覚症状が見られる。
＊高山病は山酔いと、重症型の高地脳浮腫（HACE:high-altitude cerebral edema)と高地肺水腫(HAPE:high-altiude pulmonary edema)の3種類の症候群に分けられる。

＊高地脳浮腫は、高山病の症状に加え精神状態の変化、あるいは運動失調のいずれかを伴う場合に診断される。

＊高地肺水腫は、高山病の症状に加え、以下の基準を満たす場合に診断される。
自覚症状として、①安静時呼吸困難、②咳嗽、③運動能力低下、④胸部圧迫感･充満感のうち二つ以上を認め、且つ他覚所見として、①少なくとも1肺野での異常呼吸音（ラ音）聴取、②中心性チアノーゼ、③頻呼吸、④頻脈のうち二つ以上を認める場合である。

＊予防：急激に高度を上げないこと（高地では1日に300m以上登らないこと）とする注意がされている。つまり徐々に高度を上げることが最大の予防となる。更に可能であれば、高く登っても低い場所で眠ることが重要であるとされている。呼吸抑制作用のある睡眠薬やアルコール摂取は避けるべきである。薬による予防は代謝性アシドーシスを誘導する事で、代謝性に換気を促進するダイアモックスが使用される。

＊予防的投与としては高地へ向かう1-2日前から服用開始、到着後3-5日継続する。

            ダイアモックス錠（250mg） 2錠 分2（保険外）

ダイアモックス錠（三和化学）、組成：acetazolamide、錠:250mg・末：98-102%・注：500mg/v。

＊作用機序：生体に存在する炭酸脱水素の作用を抑制することにより眼圧低下、中枢神経系の刺激伝達抑制、利尿などの作用を示す。炭酸脱水酵素は腎上皮、赤血球、脳、毛様体上皮等に存在し、生体内で、炭酸ガスと水から炭酸を生成する可逆反応（CO2＋H2O←→H2CO3）にあずかる酵素である。acetazolamideはこの酵素を特異的に抑制する。

＊acetazolamideは炭酸脱水酵素抑制作用により肺胞中のHCO3-の尿中排泄を増加させるとともに、他方代謝性アシドーシスを起こし、H+を増加させる。増加したH+により呼吸中枢が刺激され、換気量が増大し、併せて低酸素・炭酸ガス換気応答が改善される。この換気量の増大により血中O2が増加し、CO2は減少し、呼吸性アシドーシス・無呼吸による睡眠中の低酸素血症が改善する。また、換気応答の改善により睡眠中の呼吸感受性が維持され、無呼吸の回数が減少する。

＊高山病の治療

1.軽症の場合：現地点以上に高度を上げないようにし、安静･保温を保ち、頭痛には鎮痛剤の頓用にダイアモックス錠を併用する。悪心･嘔吐には制吐剤を使用する。
1)ナウゼリン坐薬（30mg) 1回1個 頓用
2)ナウゼリン錠（10mg） 3-6錠 分3

2.中等症の場合：安静の上で保温し、酸素吸入を開始し、可能な限り下山する。携帯用加圧バッグがあれば、加圧しながら下山する。使用薬剤はダイアモックス錠を投与し、必要な場合
デカドロン錠(0.5mg)   32錠 分4（保険外）

3.重症[高地脳浮腫・高地肺水腫]:安静の上で保温。酸素吸入を開始し、即時撤退。下山する。携帯用加圧バッグがあれば、加圧しながら下山する。下山不能の場合、可及的速やかに救助を要請する。次記の処方は、当座の緊急対応であり、生命に危険が及ぶ病状であることを認識させることが必要であるとされている。

＊高地脳浮腫
デカドロン注（4mg) 1回8mg 6時間毎に4mg追加。静注又は筋注（保険外）。
＊高地肺水腫
1)アダラートL錠（20mg） 2錠 分2（保険外）
2)デカドロン錠（0.5mg） 32錠     分4（保険外）
上記処方1)又は1)及び2)の併用で治療する。

1)ダイアモックス末･錠添付文書,2011.12.改訂
2)山口 徹･他監：今日の治療指針；医学書院,2014
3)高久史麿･他監：治療薬マニュアル；医学書院,2014
4)高山病で死なないために；日本旅行医学会,2014

  [035.1.AMS:2014.4.23.古泉秀夫]

KW:臨床薬理･長時間作用型･インスリン製剤･インシュリン製剤・インスリングラルギン・インスリンデテミル・ランタス注・レベミル注・エキセナチド・exenatide・ビデュリオン皮下注用

Q:介護施設の通所者が1週間に1回のインシュリン注射で治療を受けていると入っているが、そのインシュリン製剤の商品名は

A:長時間作用型のインスリン製剤として、次の製剤が市販されている。

①インスリングラルギン（遺伝子組換え）       insulin glargine(genetical recombination）
［商］ランタス注（サノフィ）1000単位/10mL/v 1日1回
②インスリンデテミル（遺伝子組換え）         insulin detemir(genetical recombination）
［商］レベミル注（ノボ） 300単位/3mL/筒 1日1回
両剤は｢持続型溶解インスリンアナログ製剤」に分類される製剤で、いずれも1日1回の投与で、週1回の投与のインスリン製剤は見当たらない。

糖尿病治療剤で週1回の注射で治療可能とされている製剤は、『2型糖尿病治療薬』エキセナチド（exenatide)の注射剤で商品名は『ビデュリオン（イーライリリー）』である。本品は『2mgを週に1回、皮下注射する』とされている。

本剤の有効成分であるexenatideは39個のアミノ酸からなる合成ペプチドで、ヒトGLP-1に対して53%の相同性を示すGLP-1受容体アゴニストであり、GLP-1受容体に結合してcAMPを増加させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。薬理作用については、グルコース依存性のインスリン分泌促進作用、高血糖時における過度のグルカゴン分泌抑制作用、膵β細胞の保護作用などが考えられており、2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する。化学構造的には、exenatideはN末端から2番目のアミノ酸がヒトGLP-1のアラニンと異なりグリシンであることから、内因性ペプチド分解酵素であるジペプチジルアミノペプチダーゼ-4(DPP-4)による分解に抵抗性を示し、作用が持続する。

本剤はexenatideを生分解性のd,l-ラクチド・グリコリド共重合体（50:50）（PLG）のマイクロスフェア内に包埋することにより、1週間に1回の皮下投与で、exenatideを1日2回皮下投与する製剤（バイエッタ皮下注）と同様な効果を示すよう設計された徐放製剤である。

exenatideは化学合成されたペプチドで、トカゲ（Heloderma Suspectum）由来のエキセンディン-4（Exendin-4）と同じ39個のアミノ酸配列を有している。

GLP-1とは、グルカゴン様ペプチド-1 (Glucagon-like peptide-1) の略で、1983年に同定された消化管ホルモンである。GLP-1は消化管に入った炭水化物を認識して、消化管粘膜上皮から分泌される。1971年に同定されたGIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)とともにインクレチンと呼ばれ、膵臓からのインスリン分泌を促進するものなので、糖代謝に密接に関連する。

ビデュリオン®皮下注用2mgの有効成分であるexenatideは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1:glucagon like peptide-1）の主成分であるGLP-1(7-36)amideの対応部分のアミノ酸配列において53%の相同性を示し化学合成により製造されている。

ビデュリオン®皮下注用は、血糖値が高いときだけインスリンを出させて、血糖値を低下させる。本剤はexenatideを有効成分とする薬剤で、GLP-1と同じ作用を有し、すい臓にあるβ細胞を刺激することによって、血糖値が高いときだけインスリンを出させて、血糖値を低下させる。

1)ビデュリオン皮下注用2mg 添付文書,2014.3.
2)ビデュリオン皮下注用2mgインタビューフォーム,2014.3.
3)高久史麿･他監：治療薬マニュアル；医学書院,2014

                     [015.4.EXE：2014.4.22.古泉秀夫.]