医薬品情報21

KW:臨床薬理･処方薬･atorvastatin・アトルバスタチン・グロビドグレル・カンデサルタン･アムロジピン･インダパミド・薬効薬理・薬物動態値・副作用・適応症

Q:次の処方薬の薬理作用と処方の意味

A:患者の病状に応じて処方される処方薬の処方意議については医師の専権事項であり、処方医に確認することが前提である。ただ、薬効薬理をみることで、予測可能な部分もあるため、質問された薬剤の作用等について以下の通り調査した。

商品名（会社名）：リピトール錠10mg（アステラス製薬）
一般名：atorvastatin calcium hydrate
分 類：HMG-CoA還元酵素阻害剤
＊GF-J:1.2L/日摂取により、本剤のAUC0-72hが約2.5倍上昇した。CYP3A4の阻害。
適応症：高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症
副作用：横紋筋融解症、ミオパシー、劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、多形紅斑。
薬物動態値：Cmax:3.42±1.51 、Tmax:0.8±0.3、t1/2:9.44±2.50、AUC0?∞(ng・h/mL)：34.57±15.79 。蛋白結合率：95.6-99.0%以上。＊主要代謝臓器：肝臓（M-1・M-2はCYP3A4によって生成する）。
薬効･薬理：本薬は血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的・競合的に阻害し、本薬と同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、本薬は肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、本薬は血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。

商品名（会社名）：プラビックス錠75mg(日本サノフィ･アベンティス）
一般名：clopidogrel sulfate
分 類：抗血小板剤
＊本薬の肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種は、主にCYP3A4、CYP1A2、CYP2C19、CYP2B6である(in vitro）。また、代謝物であるSR26334はCYP2C9を阻害。
適応症：＊虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制。＊経皮的冠動脈形成術(PCI）が適用される急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞)
副作用：出血（頭蓋内出血、胃腸出血等の出血）、関節血腫。肝機能障害、黄疸。血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)。間質性肺炎。無顆粒球症。再生不良性貧血を含む汎血球減少症。皮膚粘膜眼症候群(Stevens‐Johnson症候群)、多形滲出性紅斑、中毒性表皮壊死融解症。
薬物動態値：Cmax:2.29±0.46、Tmax:1.9±0.8、t1/2:6.9±0.9 、AUC0-48(μg・hr/mL)：8.46±1.36。＊主要代謝臓器: 肝臓で主に二つの経路で代謝。
薬効･薬理：本薬の活性代謝物が、不可逆的に血小板のADP受容体サブタイプP2Y12に作用し、ADPの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。また、ラットにおいて認められたコラーゲンおよび低濃度トロンビンによる血小板凝集に対する本薬の抑制作用は、これらの刺激によって血小板から放出されたADPによる血小板凝集を抑制することに基づく。

商品名（会社名）：ブロプレス錠12mg(武田薬品）
一般名：candesartan cilexetil(JAN)
分 類：持続性アンジオテンシンII受容体拮抗剤
＊本薬はcarboxylesteraseにより活性代謝物に代謝され、更に一部がCYP2C9により非活性代謝物M-IIに代謝。M-IIの血中濃度及び尿中排泄率はcandesartanの血中濃度及び尿中排泄率に比べ低く、CYP2C9の遺伝的多型によるcandesartanの血中濃度への影響は少ない。また、candesartanはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9-Arg、2C19、2D6、2E1、3A4の代謝活性を阻害しない（in vitro）。
適応症：高血圧症、腎実質性高血圧症
副作用：血管浮腫。ショック、失神、意識消失。急性腎不全。高カリウム血症。肝機能障害、黄疸。無顆粒球症。横紋筋融解症。間質性肺炎。低血糖
薬物動態値：Cmax:55.1±19.9、Tmax:5.0±1.1、t1/2α:2.2±1.4、t1/2β：9.5±5.1(1日1回4mg投与時)。蛋白結合率：99%以上
薬効･薬理：本薬の降圧作用は、生体内で吸収過程において速やかに加水分解され活性代謝物本薬となり、主に血管平滑筋のアンジオテンシンIIタイプ1（AT1）受容体においてアンジオテンシンIIと拮抗し、その強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下による。更に、AT1受容体を介した副腎でのアルドステロン遊離に対する抑制作用も降圧作用に一部関与していると考えられる。

商品名（会社名）：ノルバスクOD錠（ファイザー）
一般名：amlodipine besilate
分 類：高血圧症・狭心症治療薬、＊持続性Ca拮抗薬
適応症：高血圧症、狭心症
副作用：肝機能障害、黄疸。血小板減少、白血球減少。房室ブロック。
薬物動態値：Cmax:5.84、Tmax: 9.3時間、AUC0-∞:298ng・hr/mL、t1/2:35.1時間(10mg単回投与)。人蛋白結合率:97.1%
薬効･薬理：細胞膜の膜電位依存性Ca-channelに特異的に結合し、細胞内へのCaの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。Ca拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められる。

商品名（会社名）：ナトリックス錠1（大日本住友）
一般名：indapamide
分 類：持続型非チアジド系降圧剤
適応症：本態性高血圧症
副作用：皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群）、多形滲出性紅斑
薬物動態値：Cmax: 9.9±2.2、Tmax:1.7±0.9hr、AUC0-24(ng･hr/mL):110.3±27.0、t1/2:13.2±2.1 。(ヒト血清)蛋白結合率:約83%
薬効･薬理：正常ラットにおいて、0.1mg/kg経口投与から用量依存的な利尿作用を示し、0.05mg/kg経口投与から尿中へのナトリウム排泄量増加を示す。しかし、尿中へのカリウム排泄作用は比較的軽度であり、また、尿量及びカリウム排泄量は、trichlormethiazide、hydrochlorothiazideに比べて少ない。

肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的・競合的に阻害し、本薬と同程度の活性を持つ活性代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制(atorvastatin calcium hydrate)する。抗血小板作用（clopidogrel sulfate）による虚血性脳血管障害後の再発抑制及び他の3剤は、高血圧治療剤で、主に血管平滑筋のアンジオテンシンIIタイプ1（AT1）受容体においてアンジオテンシンIIと拮抗し、その血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下を目的として血圧を下げることを目的とするもの（candesartan cilexetil)、Ca-channelによる血圧低下（amlodipine besilate)を目的とするもの、尿中へのNa排泄を誘導して血圧を下げる薬物（indapamide）等が処方されており、加齢に伴う高血圧は、種々の原因が想定され、1種類の薬物では下げられないため、複合的な共力作用を目的に処方されているものと思われる。

clopidogrel sulfateの投与は、血小板の機能を抑制して血栓の形成を抑える作用があり、血小板の作用により血栓が作られることを防止する薬である。加齢に起因する高血圧、脂質異常症等による梗塞の回避及び毛細血管等の脆弱化に伴う血小板の異常を抑制する目的で投与されているものと考えられる。

1）リピトール錠添付文書,2009.6.改訂(第17版)
2）ブラピレックス錠添付文書,2008.3.改訂(第6版)
3）ブロプレス錠添付文書, 2009.10.改訂(第18版）
4）ノルバスクOD錠5mg添付文書, 2009.9.改訂(第12版）
5）ナトリックス錠1添付文書,2008.3.改訂(第7版)

                                                  [015.4.ATO:2009.11.14.古泉秀夫]