医薬品情報21

KW:消毒・滅菌・8%・エタノール添加・塩化ベンザルコニウム液・0.1w/v%・クロルヘキシジン液・気管内吸引チューブ・歯科用医療機器・バイオフィルム･Serratia marcecens・Burkholderia cepacia

Q:0.1w/v%-塩化ベンザルコニウム液に8vol%-エタノールを添加する意味

A:塩化ベンザルコニウム液は、安価で使用し易い消毒薬であるが、Serratia marcecensに対して0.1%-塩化ベンザルコニウムは無効であったとする報告が見られる。また、Burkholderia cepaciaについても0.1%-塩化ベンザルコニウムは無効であったとする報告がある。
これらの抵抗性細菌に対する消毒薬として、低濃度エタノール（8、11vol%）を添加した0.1%-塩化ベンザルコニウムを用いた所、10分後おおよそ99.9%以上の菌数減少が見られた。既にクロルヘキシジンと5-10vol%-エタノールを併用すると相乗効果が得られることが判明しているが、塩化ベンザルコニウムとエタノールとの併用でも良好な抗菌効果が得られたとする報告が見られる。
塩化ベンザルコニウムに抵抗性を示すS.marcescens及びB.cepaciaに対して、8vol%濃度
以上のエタノール添加の0.1%-塩化ベンザルコニウムは、良好な抗菌効果を示した。塩化ベンザルコニウムとエタノールとの併用は、臨床現場でも使用価値があると考えられる。
気管内吸引チューブ浸漬用消毒薬として、塩化ベンザルコニウムに8vol%濃度以上のエタノールの添加が勧められる。但し、エタノール濃度が高いと気道粘膜に刺激を与える可能性があるので、毒性の観点からエタノールはできる限り低濃度であることが望ましい。
尚臨床使用において、気管内吸引チューブ浸漬用消毒薬として8vol%-エタノール添加1%-塩化ベンザルコニウムを用いれば、微生物汚染が生じないことが既に判明している。

気管内吸引チューブ（カテーテル）は、滅菌済みの物を使用することが必要であり、滅菌済みのディスポ製品を用いるのが原則である。しかし経済的な理由で、消毒により再使用することが行われる場合もある。この際の消毒法として、0.02-0.05%塩化ベンザルコニウム液やクロルヘキシジン液による浸漬が繁用されているが、Pseudomonas cepacia等のグラム陰性桿菌の一部に対して抗菌力が劣る消毒薬では、結果的に気管内吸引チューブ（カテーテル）の消毒が出来ていないということになる。
消毒用エタノール50mL＋0.1%塩化ベンザルコニウム450mL及び消毒用エタノール50mL＋0.05%クロルヘキシジン450mL（いずれもエタノール濃度は約8v/v%）の消毒薬を調整し試験した結果、P.cepacia、P.fluorescens等の塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン耐性菌に対し効果を示した。また、添加エタノール量は、約8v/v%であるため、気道粘膜に対する毒性は低いと考えられるとする報告がされている。
気管内吸引チューブを繰り返し頻回使用する場合、その消毒には8v/v%-エタノール含有の塩化ベンザルコニウムやクロルヘキシジンを用いるのがよい。またこれらの消毒薬や吸引チューブは使用開始後24時間で廃棄するのが適当と報告されている。また、吸引チューブ消毒の前後に用いる滅菌精製水は、例え8v/v%-エタノール含有消毒薬で処理したとしても、滅菌精製水の細菌による汚染防止は困難であり、8-12時間毎の廃棄が推奨されるとしている。

その他、歯科用医療器具の消毒目的で、主として第4級アンモニウム塩(0.1w/v%-塩化ベンザルコニウム)に0.5w/v%-亜硝酸ナトリウム及び12vol%-エタノールを添加し、防錆及び微生物混入による汚染防止を目的とした製剤を開発した。P.aeruginosaについては、検出限界まで、3分以上の浸漬時間を要したが、通常の器具の浸漬時間は10分とされており、特に問題とはならない。また、塩化ベンザルコニウム抵抗性菌として試験したA.xylosoxidans subsp.xylosoxidansに対しては、顕著な殺菌効果の差が認められたとする報告がされている。

薬物の抵抗性あるいは耐性について、次の報告が見られる。

第3世代セフェム系を分解する基質拡張型β-lactamaseβ-lactamase(extended-spectrum beta-lactamases:ESBLs)を産生するプラスミド性遺伝子により多剤耐性が拡散したことが欧米で大きな問題になっている。エンテロバクター、セラチア、プロテウス、シトロバクターは本来的にβ-lactamase産生であり、耐性を拡大することもある。

S.marcescensは赤色からピンクの色素を産生することが多く、洗面台などにバイオフィルムを形成していることを目視で観察できる場合がある。バイオフィルムとは、菌体表面に多糖体を主成分とするグリコカリックスやスライム（粘液質）を産生し、これを介して凝集する。バイオフィルムを形成した細菌は、消毒薬に抵抗することが知られている。消毒薬が接触している表面の細菌は死滅しているが、接触していない中心部の細菌は生き残っている。四級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）耐性菌では、菌体内への不透過性あるいは菌体外への排出による耐性が報告されている。

近年、消毒薬の抵抗菌に耐性遺伝子の獲得や耐性関連の遺伝子の変異が認められるなど、遺伝的な背景が感受性株と明らかに違いを呈している。耐性機構には薬剤の排出、不活化、取込み減少などが知られている。特に消毒薬の菌体外への排出は、薬剤特異性がないことから、消毒薬ばかりでなく、抗菌薬を含む多剤耐性菌の出現が考えられる。
緑膿菌、セラチア属、ブドウ球菌、レジオネラなどはバイオフィルムを形成する。バイオフィルム形成により消毒薬及び抗菌薬の標的細胞への到達が阻止され、いずれも殺菌効果が減弱する。

以上の各報告から相対的に考察すると、第4級アンモニウム塩に対して抵抗性を示す細菌の消毒に、8-12vol%-エタノールを添加するのは、細菌側の防御機構に対して、エタノールの蛋白質の凝固変性作用等が影響して、防御機構を減弱あるいは破壊することによって、消毒薬の効果が本来の機能を発揮したものと考えられる。従って臨床現場で使用した医療用具の消毒には、8-12vol%-エタノール添加消毒薬の使用が推奨される。
但し、気管内吸引チューブ等、使用することによって患者に感染の危険が考えられる場合、医原性感染を回避する意味からもdisposable製品を使用すべきである。

1)諏訪雅宣・他：低濃度エタノールを添加した塩化ベンザルコニウムの殺菌効果；医学と薬学,50(2):179-181(2003)
2)尾家重治・他：気管内吸引チューブの微生物汚染とその対策;日環感,8(1):15-18(1993)
3)和田英己･他：「インスベン

KW:臨床薬理･対応量･スローケー錠・アスパラカリウム細粒・potassium L-aspartate・potassium chloride・K・K.C.L.エリキシル・グルコンサンK細粒

Q:スローケー錠の剤形が大きいためアスパラカリウム細粒に変更する場合、対応する量について

A:各製剤について、次の通り報告されている。
アスパラカリウム錠300mg・アスパラカリウム散50%（田辺三菱）は、L-アスパラギン酸カリウム（potassium L-aspartate)製剤で1錠中に300mg（K＋：1.8mEq）・1g中に500mg（K＋：2.9mEq）を含有する製剤である。尚、本品の用法及び用量について『L-アスパラギン酸カリウムとして、通常成人1日0.9-2.7g（錠：3-9錠、散：1.8-5.4g）を3回に分割経口投与する。なお、症状により1回3g（錠：10錠、散：6g）まで増量できる。』とされている。

スローケー錠600mg（ノバルティス）は１錠中（日局）塩化カリウム（potassium chloride）600mg(カリウムとして8mEq) を含有する徐放性カリウム剤である。尚、本品の用法及び用量について『通常成人は1回2錠を1日2回、食後経口投与する。年齢、症状により適宜増減する。』とされている。

両製品の対応量を見る場合、カリウム含有量での比較が必要で有るが、

スローケー錠1日量（4錠）は32mEqで、アスパラカリウム散1日量（1.8-5.4g）は3.24mEq-9.72mEqと算出できる。単純に対応量を算出した場合、約10倍の投与量と計算できる。アスパラカリウム散で1日18g-54gいうことで、服用量の関係で単純に対応量を服用させると云うことにはならない。

従って、患者が剤形の問題で、スローケー錠を服用できないというのであれば、医師と相談し、患者が必要とするカリウム量を決定し、アスパラカリウム散として投与量を決定することが必要である。

その他、K.C.L.エリキシル(1.34mEq/mL)、グルコンサンK細粒（4mEq/g)等への変更も検討する。

1)アスパラカリウム錠・散添付文書,2010.10.
2)スローケー錠添付文書,2012.10.
3)高久史麿・他編：治療薬マニュアル2012;医学書院,2012

          [015.4POT:2012.10.10.古泉秀夫]

KW:副作用･眼球上転･統合失調症・schizophrenia・スキゾフレニア・精神分裂病・非定型抗精神病薬

Q:統合失調症の治療薬を服んでいる患者が副作用として眼球上転を訴えているが、このような症状が起こる原因は何か。また対処法はあるのか

A:統合失調症は代表的な精神疾患の一つである。統合失調症(schizophrenia)を病気として認識したのはKraepelin(1856-1926)、Bleuler(1857-1939)によるところが大きい。独逸の精神医学者Kraepelinにより早発性痴呆(dementia praecox)と命名されたが、1911年瑞西のBleulerによりSchizophrenie(スキゾフレニア）と命名され、我が国では「精神分裂病」の訳語が1937年（昭和12年）より用いられてきた。その他、精神乖離症、精神分裂症と云われていたこともあるとされる。しかし、精神それ自体の分裂と誤解され易いこと、患者の人格否定につながる等の理由から、2002年（平成14）に「統合失調症」に呼称が変更され、誤解、差別、偏見の解消が期待されている。

統合失調症は青年期ないし成年前期に発症し、陽性症状や陰性症状を呈し、早期に十分な治療的介入を行わないと、進行性の経過を取り易く、再発を繰り返しやすい。発病危険率は0.8%前後で、男女差はないと報告されている。

統合失調症の成因は生物-心理-社会的な要因の複雑な相互作用により発症する。「脆弱性-ストレス」モデルは、多因子が関与し、多段階発達的に形成された脳の脆弱性に心理社会的なストレスが関与し発症するエピソードを統合失調症と見なす。

治療は薬物療法が主体で、非定型（第二世代）抗精神病薬は、錐体外路症状が少なく、陰性症状や認知機能、心理社会的機能、QOLの改善が期待される。心理社会的治療（SST等）は患者の社会復帰を推し進める上で重要である。

統合失調症の治療の最も主要なものは抗精神病薬である。更に重要、安全、効果的な治療手段である。その治療効果は、次の三方向に大別できる。

?鎮静効果(sedative effect):精神安定効果とも呼ばれ、意識状態に変化を来さない量で、精神運動興奮、攻撃性、衝動性を抑制する。
?抗異常体験（抗幻覚妄想）効果:幻覚、妄想、作為体験などが消失ないし、それらの体験に対する患者の構えが疎隔化する。
?賦活（抗自閉）効果:感情鈍麻、意欲減退、昏迷などの精神活動低下の状態を賦活し、生活療法的働きかけを容易にし、社会復帰が可能なようになる。

抗精神薬の選択基準

a.急性期における鎮静的投与:精神運動興奮や異常体験等が出現する急性期には、許容最高量に近い薬用量を比較的急速に投与する。急性の錐体外路系の副作用防止のため、抗パーキンソン薬を併用する。速い治療効果を期待する場合や、拒薬などのため経口投与が困難な場合は注射用製剤を用いる。急性期の症状が激しくなかったり、賦活効果を望む場合は、漸増、漸減が一般的である。
＊ハロペリドールデカン酸(haloperidol decanoate)[セレネース錠（大日本住友）]［副作用］ジストニア（痙攣性斜頸、顔面･咽頭・頸部の攣縮、後弓反張、眼球回転発作等）錐体外路症状→抗パーキンソン薬投与等処置。
＊フルフェナジンデカン酸(fluphenazine decanoate)[フルデカシン注（田辺三菱）]［副作用］ジストニア（眼球上転、眼瞼痙攣、舌突出、痙性斜頸、脛後屈、体幹側屈、後弓反張、構音障害、舌のもつれ等）錐体外路症状→抗パーキンソン薬投与等処置。

b.維持療法:急性の諸症状が消退して、社会復帰のための生活指導、作業･レクリエーション療法、集団精神療法、デイケアなどを行う際に、中等量の抗精神病薬の維持投与を続ける。

c.再発防止療法:寛解に至っても少量の抗精神病薬を服用することが、良好な社会生活への適応と再発防止のため重要である。

d.新しい抗精神病薬:統合失調症の特徴的な症状を、陽性と陰性の二つの大きなカテゴリーに分けて概念化する試みもある。

陽性症状[妄想、幻覚、解体した会話、酷く解体した又は緊張病性の行動等]:ドパミン受容体(D2)遮断作用が有効。

陰性症状[感情平板化、思考の貧困、意識低下等]:セロトニン受容体(5-HT2)遮断作用が有効。

非定型抗精神病薬（D2遮断作用・5-HT2遮断作用を併せ持つ）
＊リスペリドン（risperidone)[リスパダール錠（ヤンセン）]［副作用］眼障害（調節障害、眼球回転発作、眼瞼痙攣、視力低下）。
＊オランザピン（olanzapine）[ジプレキサ錠（イーライリリー）]［副作用］ジストニア（眼球挙上、下肢不安症、動作緩慢）錐体外路症状→抗パーキンソン薬投与等処置。
＊クエチアピンフマル酸（quetiapine fumarate)［セロクエル錠（アストラゼネカ）]［副作用］錐体外路症状（アカシジア、振戦、構音障害、ジスキネジア、嚥下障害、ジストニア、眼球回転発作、パーキンソン症候群）

錐体外路症状(dopamine D2受容体遮断による副作用）

錐体外路系は、大脳基底核（尾状核、被殻、淡蒼球）と黒質、赤核、視床下部を中心とした経路であり、前障及び視床、脳幹網様体の一部も含まれると考えられる。臨床的には、垂体路、小脳系以外の運動を抑制する系の意味で用いられる。錐体外路系の機能障害による神経症状を錐体外路症状（extrapyramidal symptom;EPS)と称する。EPSには不随意運動、筋緊張異常、随意運動発現障害（無動）、姿勢異常などの症状が含まれる。薬剤性EPSの原因は殆ど抗精神病薬である。症状としてはパーキンソニズム、アカシジア、ジストニアがあり、薬剤内服のタイミングと発症との関係において早発症状と遅発症状に分けられる。

早発症状の一つである急性ジストニア（acute dystonia;ADt)では、突然奇異な姿勢や運動を生じるのが特徴である。一定の筋群の収縮によって不随意的な捻転運動が見られる。舌を突出したり、斜頸、後弓反張、口頭ジストニア、眼球上転発作などが出現する。強い痛みのため、日常生活に支障を来す場合がある。若い男性で急性ジストニアのリスクが高い。

＊ジストニア(dystonia):筋肉が異常に縮み、首、目蓋、手首などが曲がったり、引きつったりする症状が見られる。運動すると症状が強くなる。腕に起これば書痙、首に起これば痙性斜頸。治療法としては、抗痙攣薬のclonazepamやパーキンソン病治療薬のl-dopaが有効なことがある。

非定型抗精神病薬の錐体外路症状発現率

clozapineやquetiapineでは、殆ど錐体外路症状(EPS)の発現は見られず、olanzapineとrisperidoneは従来の抗精神病薬よりEPSの発現率は少ないものの、投与量に依存して出現する。非定型抗精神病薬を第二世代抗精神病薬とする報告がある。第二世代抗精神病薬は効果的な臨床用量を投与すると、全て従来の抗精神病薬より顕著にEPSのが少なくなっている。従来の定型抗精神薬の使用では、EPSは日常的で、重篤な副作用を併発する。患者の訴えは不快感（discomfort)と苦悶(distress)に加えて、EPSによってcomplianceが悪くなり、結局は治療効果が悪くなる。第二世代抗精神病薬は、急性と遅発性に起こるEPSの両者の減少をもたらす。全ての第二世代抗精神病薬は概ねEPSを少なくし、大きい問題を併発しうる抗パーキンソン薬の投与を減ずることが出来る。長期間の研究dataでは、第二世代抗精神病薬が遅発性ジスキネジアの発症リスクも減少させることを示唆している。

統合失調症を中心とする急性･慢性の精神病状態（精神運動興奮･昏迷、幻覚、妄想等）の治療薬は、臨床薬理学的には、?抗精神病効果、?dopamine D2受容体親和性を共通特性とするが、用量力価（mg potency)や定型･非定型によって薬理作用と副作用は若干異なる。抗精神病効果･錐体外路症状・血中プロラクチン上昇は、dopamine受容体への結合を介して現れる。つまり効果と副作用は統合失調症治療薬の薬理作用の正負の関係で発現するものといえる。

1)上島国利･他:NEW精神医学 改訂第2版；南江堂,2008
2)高久史麿・他編：治療薬マニュアル2012;医学書院,2012
3)融 道男:向精神薬マニュアル 第3版;医学書院,2008

             [065.EPS:2012.7.10.古泉秀夫]