医薬品情報21

KW:疾病名･ペットボトル症候群・PET bottle syndrome・ソフトドリンクケトーシス・soft drink ketosis・清涼飲用水ケトーシス

Q:ペットボトル症候群という病名を聞いたが、これはどのような疾病か

A:ペットボトル症候群（PET bottle syndrome）→ソフト･ドリンク･ケトーシス(soft drink ketosis)[清涼飲用水ケトーシス]。

清涼飲料水の過剰摂取が原因で惹起されるケトーシスで、通常高血糖を伴う。稀にアシドーシスにまで進展し、高度となれば意識障害ももたらされる。1型糖尿病発症時のケトアシドーシスと類似の病態になり、食塩水の補液とinsulin治療が必要となるが、回復すればinsulinから離脱できることが多いため、2型糖尿病に分類される。当初、若年者で2Lのペットボトルを1日に何本も飲む例で見られたことから「ペットボトル症候群」の俗称もある。

最近では中高年にも増えており、糖尿病での口渇を和らげる目的で清涼飲料水を多飲することによる発症も増えた。原因は不明であるが、スクロースや、フルクトースなどの単純糖の過剰な体内への流入による代謝失調が想定されている。

★ketosis

†糖質及び脂質の代謝障害により、体内のケトン体(ketone bodies)が異常に増量し、臨床症状を示す状態。ケトン症とも呼ばれる。血中のケトン体が増量した状態をケトン血症、尿中のケトン体が増量した状態をケトン尿症、乳中のケトン体が増量した状態をケトン乳症と呼び区別する。臨床症状を伴わないケトン体の増量はケトーシスとはみなされない。
†ケトン体（アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、アセトン）は、肝で脂肪酸の酸化により生成され、肝外組織にて燃料として利用される。高ケトン体血症は、組織での利用障害ではなく、肝のケトン体生成増加の結果であり、エネルギー源が脂肪酸に変移していることを示している。?insulin作用の欠乏（糖尿病）、insulin拮抗ホルモンの増加（ストレス）によって脂肪組織での脂肪分解が促進され、遊離した脂肪酸の肝への動員亢進、?飢餓などによるグルコース利用低下に伴う肝での脂肪酸再エステル化障害等が原因となる。
†1型糖尿病、コントロール不良の2型糖尿病、栄養不良、新生児において高頻度に見られる。また、可能性として糖尿病、短期絶食、運動後、妊娠後期、乳幼児、甲状線機能亢進症、ストレスホルモン上昇時が考えられるとしている。

★ketoacidosis

代謝性アシドーシスの一型で、脂肪酸の不完全酸化で生ずるアセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、アセトンのケト酸の蓄積（ケトーシス:ketosis）によって発症する。その大部分はinsulin依存型糖尿病（IDDM)のinsulin不足時に認められ、糖尿病性ketoacidosisと称し、糖尿病性昏睡となり適切な治療をしないと死亡する。
†体内にケトン体が増加する状態をケトーシス(ケトン症;ketosis)といい、特にアセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸は比較的強い酸であるためketoacidosisとも呼ぶ。ketoacidosisは、風邪やinfluenzaなどの感染症にかかっている時や、強いストレス下にある時など、血液が体組織よりも更に酸性に傾いている時に急激に発症する。糖尿病性ケトアシドーシスは、主に1型糖尿病患者に起こる。insulinが不足した状態では、グルコース(ブドウ糖)の代りに脂肪の代謝が亢進し、ケトン体が作られる。1型糖尿病患者で、insulinを十分に補わないと、血糖値が上がり続け、ケトン体が血液中に蓄積しketoacidosisをきたす。この状態では細胞が損傷を受け、さらに脱水が加わると意識障害（ketoacidosis昏睡）を起こす。最近、清涼飲料水をたくさん飲むうちに、糖尿病性ケトアシドーシスに陥るという深刻な問題がおきている。

★acidosis

†アシドは“酸”、語尾に付いているオーシス(-osis)はギリシャ語由来の接尾語で、“何等かの原因により起こった病的状態”を指す。嘗ては“酸中毒症”の訳語が使用されていたとされるが、現在は英語読みのまま使われている。血液は常に弱アルカリ性でpH7より僅かに大きく、7以下になることはない。ヒトの場合、血液のpHは7.40が正常値で、これより低い時をacidosisという。生命維持が可能な血液のpH範囲は7.00<pH<7.70といわれ、また、正常値から±0.05pH以内の変動は何ら障害はない。
†acidosisは呼吸性と代謝性に2大別される。前者は二酸化炭素の蓄積によるものであり、後者は二酸化炭素以外の酸（固定酸）の蓄積または塩基の欠乏によるものである。†呼吸性アシドーシスは、細胞の代謝活動の結果、絶えず産生される二酸化炭素が十分に肺から排出されないときにおこる。呼吸運動を支配している中枢の活動が低下する中枢性肺胞低換気症状群、肺におけるガス交換が障害される慢性閉塞性肺疾患などがこれである。二酸化炭素の蓄積が強くなると、中枢神経の麻痺状態がおき、意識が鈍くなり、いわゆる老人ぼけの原因となることもある。代謝性アシドーシスは、脂肪の中間代謝産物であるケトン体が蓄積する糠尿病、固定酸の排泄をつかさどる腎臓の機能障害などによっておこる。

市販されている清涼飲料水には、相当程度の糖を含んでおり、例えば、Aquariur(アクエリアス:コカ･コーラカスタマーケティング）では、100mL中エネルギー19kcal、蛋白質0g、脂質0g、炭水化物4.7g、ナトリウム34mg、カリウム8mg、マグネシウム1.2mg、アルギニン25mg、イソロイシン1mg、バリン1mg、ロイシン0.5mgを含有している。
また、それぞれの清涼飲料水等に含まれる糖の含有量について次の報告が見られる。

果汁ジュース100%→10%
炭酸飲料水・ジュース→10-11%
缶コーヒー→10%
スポーツ飲料→5-6%

これらの製品を水代わりに日常的に飲用している場合、1日に2L程度飲用するとすれば、120-200g程度の糖分を摂取することになり、熱量として約480-800kcalを摂取していることになる。
日本人の食事摂取基準によると、ヒトにおける炭水化物の摂取基準は、1日の必要総エネルギー量の50以上70%未満とされている。またまたWHO/FAOの2003年のレポートで、砂糖は総エネルギー必要量の10%未満にすべきだとの勧告もされている。

1)伊藤正男･他総編集:医学書院医学大辞典 第2版;医学書院,2009
2)長谷川榮一：カラー版医学ユーモア辞典 改訂第3版；エルゼビア・ジャパン,2008
3)高久史麿･監修：臨床検査データブック2005-2006；医学書院,2005
4)香川芳子･監修:食品成分表 改訂最新版；女子栄養大学出版部,2011
5)Report of a Joint WHO/FAO Expert Consultation Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases, 2003

       [615.8.PET.2011.8.2.古泉秀夫]

KW:薬名検索・エチレンクロロヒドリン・ethylene chlorohydrin・ECH・2-クロロエタノール・2-chloroeyhanol・2-クロロエチルアルコール・2-chloroethyl alcohol・グリコールクロロヒドリン・glycol chlorohydrin

Q:エチレンクロロヒドリンについて

A:エチレンクロロヒドリン(ethylene chlorohydrin:ECH) 99.0%以上を含有する。別名:2-クロロエタノール(2-chloroeyhanol)、2-クロロエチルアルコール(2-chloroethyl alcohol)、グリコールクロロヒドリン(glycol chlorohydrin)。ClCH2CH2OH＝80.51、C2H5ClO。CAS No.107-07-3。本品はエチレンと塩素の混合ガスを水に通じて生成させる。工業製品は純度42.5%の含水物（共沸混合物、沸点96℃）が多いが、無水物とすることも出来る。無色油状の液体。水と混和してエチレングリコールや殺虫剤の製造原料。馬鈴薯や葡萄などの発芽促進剤として使われる。

本品は毒物劇物取締法「劇物」、消防法「危険物第4類引火性液体 第二石油類 水溶性」。
本品は無色の液体で、芳香がある。蒸気は空気より重い。引火点:60℃、爆発範囲:4.9-15.9%、沸点:128.6℃、比重:1.202。水に任意の割合で混和する。 本品は引火性液体及び蒸気である。水生生物に対する毒性は、長期的影響により水生生物に毒性を発現する。

エチレンクロロヒドリン(ECH)は、工業用原料や医療用器具の燻蒸殺菌などに広く使用されているエチレンオキシド（以下EO）の反応生成物である。食品へのEOの燻蒸殺菌については、香辛料、ハーブなどで報告事例)がある。殺菌処理後、使用したEOは揮散して食品からはほとんど消失するが、食品中の塩素化合物と反応して生成されたECHは残留することが報告されている。ECHの毒性についてはヒトに対する発癌性が指摘されているため、食品中の残留については問題がある。本品の毒性について、経口:飲み込むと有毒、経皮:皮膚に接触すると生命に危険、吸入:蒸気吸入は生命に危険、眼:強い眼刺激等の報告がされている。遺伝性疾患については、発生が疑われている。生殖能又は胎児に対する悪影響についても否定されていない。

吸収･排泄：全ての経路から吸収される。特に皮膚から急速に吸収される。酸化されてクロロ酢酸になり尿中に排泄される。

毒作用：鼻粘膜刺激、嘔気、嘔吐、頭痛、筋肉協調不能、昏迷、痙攣、及び呼吸停止により死亡。動物では、肝臓、腎臓及び肺臓の極度の損傷が見られる。皮膚に塗布すると、急激な致死作用。ラットの経口LD50は72mg/kg、許容限界値は5ppm、蓄積される。皮膚1ppm、3mg/m3。

応急措置をする者の保護：火気に注意する。有機溶剤用の保護マスクが有ればそれを着用する。

応急措置

直ちに胃洗浄。汚染された皮膚を十分に水で洗浄し、塩類下剤（水250mL中に硫酸ナトリウム30g)と保護剤。加圧下の酸素吸入。痙攣に対してジアゼパム5-10mgを緩徐に静注あるいは深く筋注。治療は補助療法かつ対症療法。12-18時間生存する場合は、通常完全に回復する。

吸入した場合:直ちに、新鮮な空気のある場所に移す。毛布等でおおって体を保温し、呼吸しやすい姿勢で安静にする。速やかに医師を受診する。呼吸していて嘔吐がある時は、頭を横向きにする。呼吸が止まっている場合、または呼吸が弱い場合には衣服を緩め、気道を確保した上で人工呼吸（又は酸素吸入）を行なう。

皮膚に付着した場合:直ちに、汚染された衣類、靴などを脱ぐ。皮膚を速やかに多量の水と石鹸で洗う。医師を受診する。皮膚刺激、発疹が生じた時、気分が悪い時は医師の手当てを受ける。汚染された作業衣は作業場から出さない。汚染された衣類は再使用する前に洗濯する。

眼に入った場合:直ちに、流水で30分以上注意深く洗う。その際、顔を横に向けてから緩徐に水を流す。水道の場合、弱い流れで洗う。水勢が強いとかえって眼に障害を起こすことがあるので注意する。目蓋を親指と人さし指で拡げ眼を全方向に動かし、眼球、目蓋の隅々まで水がよく行き渡るように洗浄する。コンタクトレンズを着用している場合、固着していなければ除去し、洗浄する。眼の刺激が持続する場合は、医師を受診する。眼の刺激が消失しても、遅れて障害が現れることがあるので、必ず医師を受診する。

飲み込んだ場合:直ちに医師に連絡する。速やかに、口を濯ぎ、嗽をする。大量の水を飲ませ、指を喉に差し込んで吐かせる。痙攣や意識混濁がある時又は意識が朦朧としている時には嘔吐させない（窒息、吐物が気管に入って肺炎になることがあるため）。気分が悪い時は、医師を受診する。

予想される急性症状及び遅発性症状

吸入した場合：咳、眩暈、頭痛、吐き気、咽頭痛、嘔吐。
皮膚に付着した場合：吸収される可能性があるため、吸入時の症状に注意する。
眼に入った場合：発赤、痛み、重度の熱傷。
飲み込んだ場合：咳、眩暈、頭痛、吐き気、咽頭痛、嘔吐。

1)化学物質等安全データシート；昭和化学株式会社,平成23年8月1日改訂
2)志田正二・編集代表：化学辞典 普及版；森北出版株式会社,1985
3)山田洋子･他：食品中に残留するエチレンクロロヒドリンのGC/ECDによる分析;東京健安研セ年報 Ann. Rep. Tokyo Metr. Inst. Pub. Health, 59:167-170(2008)
4)白川 充･他共訳：薬物中毒必携-医薬品･化学薬品･動植物による毒作用と治療指針-第2版；医歯薬出版株式会社,1989

            [63.099.ECH:2011.9.4.古泉秀夫］   

KW:薬名検索・リリカ・プレガバリン・pregabalin・γ-アミノ酪酸・GABA・calciumチャネル

Q:足の浮腫、痺れがあり受診したところ、「腰部脊椎管狭窄症」（馬尾型）の病名が付き、基本的には手術だが、高齢の場合手術は困難といわれ、vitamin B12製剤とリリカが出された。このリリカという薬の薬理作用、また、薬の名称としては聞き慣れない『リリカ』の名称の由来等。

A:リリカ（ファイザー製薬）は、一般名:プレガバリン[pregabalin(JAN)]を含有する製剤である。1Cap.中に25mg・75mg・150mgを含有する製剤が市販されている。

pregabalinはγ-アミノ酪酸（GABA）の誘導体の一つである。pregabalinの作用機序は、過剰に興奮した興奮系神経系において、電位依存性calciumチャネルの補助サブユニットであるα2δ蛋白と高い親和性で結合し、神経前シナプスにおけるcalciumの流入を低下させ、各種興奮性神経伝達物質の放出を抑制することにより鎮痛作用を発揮すると考えられている。

pregabalinは構造上GABAに類似するが、GABA（GABAA、GABAB、benzodiazepine）受容体に結合せず、GABAの代謝やGABA取り込みへの急性的な作用はない。更にNMDA、AMPA、カイニン酸、グリシン受容体などの各種興奮性アミノ酸受容体並びに電位依存性calciumチャネル、natriumチャネル、chlorideチャネル、kaliumチャネルに作用する分子（ガバペンチンは除く）の結合部位にも活性がないことが確認されている。

pregabalinは、リリカの販売名で2010年7月現在、米国、欧州連合諸国、オーストラリア、カナダを含む世界110の国と地域において神経障害性疼痛などの適応で承認されている。pregabalinは欧州では2004年7月に末梢性神経障害性疼痛の適応で初めて承認され、米国では2004年12月に帯状疱疹後神経痛及び糖尿病性末梢神経障害に伴う神経障害性疼痛の適応で承認されている。更に欧州では2006年9月に中枢性神経障害性疼痛の適応が追加承認された。

日本では1998年より第I相試験が開始された。国内外の臨床試験の結果、帯状疱疹後神経痛に対する有効性と安全性が認められ、2010年4月に末梢性神経障害性疼痛のうちの「帯状疱疹後神経痛」効能・効果として承認された。また、帯状疱疹後神経痛を対象とした国内外の臨床試験に加え、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛を対象とした国内外の臨床試験においても、有効性と安全性が認められ、2010年10月末に『末梢性神経障害性疼痛』の効能・効果への変更が承認された。

1.効能・効果：末梢性神経障害性疼痛
2.用法・用量：通常、成人には初期用量としてプレガバリン1日150mgを1日2回に分けて経口投与し、その後1週間以上かけて1日用量として300mg迄漸増する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高用量は600mgを超えないこととし、いずれも1日2回に分けて経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.本剤の投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量すること。
2.*本剤は主として未変化体が尿中に排泄されるため、腎機能が低下している患者では、血漿中濃度が高くなり副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与する必要がある。腎機能障害患者に本剤を投与する場合は、下記に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること。また、血液透析を受けている患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた1日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと。複数の用量が設定されている場合には、低用量から開始し、忍容性が確認され、効果不十分な場合に増量すること。なお、ここで示している用法・用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、各患者ごとに慎重に観察しながら、用法・用量を調節すること。

クレアチニンクリアランス（mL/min）：≧60
1日投与量：150?600mg
初期用量：1回75mg1日2回
維持量：1回150mg1日2回
最高投与量：1回300mg1日2回

クレアチニンクリアランス（mL/min）：≧30-＜60
1日投与量：75?300mg
初期用量：1回25mg1日3回又は1回75mg1日1回
維持量：1回50mg1日3回又は1回75mg1日2回
最高投与量：1回100mg1日3回又は1回150mg1日2回

クレアチニンクリアランス（mL/min）：≧15-＜30
1日投与量：25?150mg
初期用量：1回25mg1日1回もしくは2回又は1回50mg1日1回
維持量：1回75mg1日1回
最高投与量：1回75mg1日2回又は1回150mg1日1回

クレアチニンクリアランス（mL/min）：＜15
1日投与量：25?75mg
初期用量：1回25mg1日1回
維持量：1回25又は50mg1日1回
最高投与量：1回75mg1日1回

クレアチニンクリアランス（mL/min）：血液透析後の補充用量注）
初期用量：25又は50mg
維持量：50又は75mg
最高投与量：100又は150mg

注：2日に1回、本剤投与6時間後から4時間血液透析を実施した場合のシミュレーション結果に基づく。

重要な基本的注意

1.本剤の投与により眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。特に高齢者ではこれらの症状により転倒等を伴う可能性があるため、十分に注意すること。
2.*本剤の急激な投与中止により、不眠、悪心、頭痛、下痢、不安及び多汗症等の症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量すること。
3.本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。特に、投与量の増加、あるいは長期投与に伴い体重増加が認められることがあるため、定期的に体重計測を実施すること。
4.本剤の投与により、弱視、視覚異常、霧視、複視等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
5.*本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であることから、末梢性神経障害性疼痛の原因となる疾患の診断及び治療を併せて行うこと。

副作用

帯状疱疹後神経痛投与時:主な副作用は、浮動性めまい393例（23.4%）、傾眠267例（15.9%）及び浮腫179例（10.7%）。
糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛投与時:主な副作用は、傾眠74例（24.5%）、浮動性めまい68例（22.5%）及び浮腫52例（17.2%）。

重大な副作用

1. 心不全（0.3%未満）、肺水腫（頻度不明注）：心不全、肺水腫発現（特に心血管障害を有する患者）。
2. 意識消失（0.3%未満）：意識消失発現。
3. 横紋筋融解症（頻度不明注）：横紋筋融解症発現。筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等-投与中止。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症注意。
4. 腎不全（0.1%未満）：腎不全発現。
5. 血管浮腫（頻度不明注）：血管浮腫等の過敏症発現。

注：自発報告及び海外での症例のため頻度不明

代謝酵素：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4に対する阻害無。本剤は主として未変化体のまま尿中に排泄され、ヒトにおいてほとんど代謝されることなく、また血漿蛋白にも結合しないため、本剤が薬物相互作用を引き起こす可能性は低い。

名称の由来については、QOL改善のイメージが可能であり、読み、聞き、書いた場合に印象がよい言葉として、Lyric:叙情詩（Music)、Lyrical:叙情的なを由来とするの報告が見られる。

1)リリカインタビューフォーム,2011.7.(第4版)
2)リリカカプセル添付文書,2011.10（第2版）
3)高久史麿・他編：治療薬マニュアル2011;医学書院,2011

       [011.1.PRE:2011.9.古泉秀夫]