医薬品情報21

KW:語彙解釈･熱ショックタンパク質・熱ショック蛋白質・heat shock protein・ストレス蛋白質・stress protein

Q:熱ショック蛋白質について

A:熱ショック蛋白（質）、heat shock protein:HSP、hsp。ストレス蛋白質;stress proteinともいう。
『細胞又は個体が熱や化学物質に曝されると合成が誘導される一群の蛋白質の総称。原核生物から高等動物まで広く生物界に存在する。』

細胞や個体が平常温度より5-10℃程度高い温度変化を急激に受けた時、合成が誘導される蛋白質群の総称である。HSPの合成は、熱ショックの他、様々な化学物質-電子伝達系の阻害剤、遷移金属、SH試薬、ethanolなどによっても誘導される。そのためHSPはストレス蛋白質とも呼ばれている。

HSP群は、原核生物から高等真核生物に至るまで広く生物界に存在する。真核生物では、HSP90、HSP70、ユビキチン（ubiquitine)及びHSP26などの低分子量HSP群が代表的HSPであり、それぞれのアミノ酸配列は進化の過程でよく保存されている。

HSPの合成は、転写と翻訳の両段階で制御されているが、特に転写開始機構がよく解析されている。真核生物の場合、全てのHSP遺伝子のプロモーターの上流には特異的な共通塩基配列が存在し、この配列に特異的転写開始因子が結合すると転写が開始される。真核生物のHSPの多くは多重遺伝子族を形成している。例えばヒトHSP70の場合少なくとも約10種のHSP70遺伝子が存在する。それらの中には、構成的に合成されており熱ショックでは誘導されず、そのアミノ酸配列も熱ショック誘導性のものとかなり違っているものもある。HSPの機能は多岐にわたっている。HSP70は変性蛋白質（伸びたポリペプチド鎖）に結合し、その会合沈殿を防ぐ。ATP依存的に結合蛋白質を遊離する。小胞体にあるGRP78(Bip)、GRP94、ミトコンドリアにあるHSP75などは同族蛋白質である。HSP60(Gro-EL)はフォールディング中間体モルテングロビュール構造を認識し結合する（→蛋白質のフォールディング）。これらの非完全構造体の蛋白質に結合し、その会合沈殿を抑え、フォールディングを補佐する蛋白質を分子シャペロンと総称する。

その他、『高等動物では、比較的高分子量のHSP90ファミリーとHSP70ファミリー、低分子量のHSP27ファミリーが存在する。各遺伝子のプロモータ部分には熱ショックエレメント(HSE)という特異的な塩基配列があり、ここに転写因子である熱ショック因子（HSF）が結合すると転写が開始される。ストレス誘導されたHSPを蓄積した細胞は再度のストレスに耐性を持つ。また、熱ショック蛋白質は、細胞内で新生ポリペプチドの折りたたみや輸送、変性しかかった蛋白質の再折りたたみを助け、分子シャペロンとも呼称されている。』とする報告がされている。

また、『グルコースの欠乏により発現が増大するグルコース調節蛋白は、熱ショック蛋白と相同性が高い。この蛋白質自体、酵素活性や細胞構造を形成する働きは持っていない。他の蛋白質と複合体を形成し、その蛋白質の折りたたみ、アセンブリー（assembly）、構造維持を助ける介添役（シャペロニン;chaperonine)としての機能を持つ。』とする報告もある。

熱ショック蛋白質のについて、『熱カロリーの刺激によって発生する熱ショック蛋白質の生体反応を利用して、体力の向上、抵抗力の調整に役立てようとする』手法である。HSPの細胞修復力を利用して、治療に利用しようとする考え方である。

1)最新医学大辞典 第3版；医歯薬出版株式会社,2006
2)今堀和友・他監修：生化学辞典 第3版；東京化学同人,2002
3)伊藤正男･他総編集:医学書院医学大辞典 第2版;医学書院,2009

   [615.8.HSP:2011.9.2.古泉秀夫]

KW:薬名検索・ポリオ不活化ワクチン・inactivated polio vaccine・ IPV・副作用・ポリオの会

Q:『ポリオ不活化ワクチン』について、次の事項を調査されたい。
?副作用について
?実施している医療機関。地域的傾向がありますか。
?実施している医師に何か傾向が見られますか（卒大等）
?入手方法（海外からの直輸入と聞いていますが）。

A:ポリオ不活化ワクチン（inactivated polio vaccine: IPV ）の副作用について、次の報告が見られる。

『不活化ワクチンは副反応の極めて少ないワクチ ンである。乳児に不活化ワクチンのみを筋肉内又は皮下注射したとき現われる副反応として、0.5-1.5%に注射部位の発赤、3-11%に硬結、14-29%に圧痛が挙げられている。多くの国で採用されているDTPまたはHibと不活化ワクチンとのの混合ワクチンの場合には、特に不活化ワクチンの副反応が加算されることはないとされている (アベンチス・パスツール・コンノー ト研究所)。不活化ワクチンは40カ国以上で使用されており、少なくても1億 2千 500万人以上に接種されているが、製造企業に寄せられる苦情として、特定のカテゴリーに当てはまるものはない。とくに神経系の疾患としてギランバ レー症候群との関係が懸念されたが、その頻度はバックグランドと差がない。

米国のワクチン副反応届出システムに、不活化ワクチンが重症な疾患に関与 してい るとの報告はされていない。フランスでは 1990年から94年までに5600万回接種が行われたが、 ワクチン関連の重症例の報告はなかった。

最近のフランスと米国の不活化 ワクチン市販後調査によると、接種部位の反応と発熱が記載されているが、同時にDTPの うち特に百日咳菌体を含むワクチンが接種さ れているので不活化ワクチンによるものかどうかはっきりしない。しかし、対照としたDTPのみの接種の副反応の出現率は同じである。その他 に、ワクチンに起因するような臓器疾患の報告はない[ポリオ及び麻しんの予防接種に関する検討小委員会資料提出資料-ポリオワクチンに関する追加報告;国立感染症研究所,2003]。

なお、不活化ポリオ・ワクチンの接種について、公的病院として案内している千葉県立佐原病院小児科の告知（2010年12月10日・2011年2月2日改訂・2011年3月7日改訂第2版）では、導入するvaccinesは次の通りであるとして、以下の紹介がされている。

薬剤名：IMOVAX Polio 0.5mL
製造元：Sanofi Pasteur
製造国：フランス
輸入商社：RHC http://www.rhc-net.com
Monzen http://www.monzen.co.jp
出荷国：スイス・香港・シンガポール
注射部位・方法：腕 又は 太ももに 皮下注射 又は 筋肉注射
更にIPVの利点・問題点として、次の内容を告知している。

＜利点＞

・軽い下痢や発熱を伴わない上気道炎ならば接種ができる。
・ワクチン関連麻痺の危険がない。
・免疫に問題があっても、接種可能なことが多い。

＜問題点＞

・定期予防接種にはならないため、接種は有料となる。
・厚生労働省・経済産業省に輸入申請書を提出し、厚労省地方厚生局から薬監証明書を取得して輸入するワクチンだが、日本では未承認の薬のため、万が一接種に伴い健康被害が生じた場合、予防接種法に基づく「予防接種健康被害救済制度」による各種補償は受けられない。「独立行政法人医薬品医療機器総合機構法」も適用されない（ワクチン輸入商社による補償制度は整備されている）。
・皮下又は筋肉注射のため、注射に伴う痛みや副反応（アナフィラキシー、発赤・腫れ、神経損傷など）の可能性がある。
・抗生剤のネオマイシン、ストレプトマイシン、ポリミキシンＢでアナフィラキシーを起こした場合は、接種できない。

＜副反応＞

・治験中に見られた副反応は次のとおり。
患者395 人に対し、注射部位の発赤0.7-2.4%、痛み0.7-34%、腫れ0.4%。小児205人に対し、接種後38.1℃以上の発熱が、1回目10%、2回目18%、3回目7%。
・市販後調査
アナフィラキシー 0.01%以下
発疹・じんましん 0.01%以下

?実施している医療機関。地域的傾向がありますか。
IPVの導入は、医師個人あるいは個別の病院の判断でされているものであり、公的機関での全国規模での調査はされていない。従って正確なところは不明であるが“ポリオの会”のHPに当会が調査した結果が公表されており、参照資料とすることは可能である。

?実施している医師に何か傾向が見られますか（卒大等）
調査はされていない。少なくとも面倒な手続きを経て、医師個人の輸入になるため、少しでも安全なvaccinesの接種をしたいという、親の熱意に動かされての対応がされていると考えられるので、卒大等は関係ないのではないかと思われる。

?入手方法（海外からの直輸入と聞いていますが）。
千葉県立佐原病院小児科の告知にも一部記載が見られるが、最も無難なのは輸入代行会社に依頼することと考えるが、業者の選定は既に実施している近医に確認することが無難であると考える。

1)ポリオの会:http://www5b.biglobe.ne.jp/~polio/archive/20101012map.pdf,2011.3.28.
2)横浜市営研究所:http://www.city.yokohama.jp/me/kenkou/eiken/idsc/disease/polio1.html,2011.3.28.
3)ポリオの会http://polio.board.coocan.jp/?m=listthread&t_id=202&summary=on,2011.3.28.
4)千葉県立佐原病院小児科:http://www.sawara-hospital.jp/3-outpatient/polio_brief.pdf#search="千葉県立佐原病院小児科",2011.3.28.

  ［011.1.IPV:2011.3.29.古泉秀夫］

KW:相互作用・アムロジン・ベシル酸アムロジピン・amlodipine besilate・グレープフルーツ・grapefruit・dihydropyridine系・Ca拮抗薬・CYP3A4

Q:アムロジンとグレープフルーツの相互作用は報告されているか

A：アムロジン錠（大日本住友）は、アムロジピンベシル酸塩(amlodipine besilate)を成分とする薬物である。薬効分類は『高血圧症・狭心症治療薬。持続性Ca拮抗薬』として分類されている。従来、添付文書中に『grapefruit』との相互作用について、特に記載されていなかったが、2010年8月『使用上の注意改訂のお知らせ」の連絡文書が配布され、グレープフルーツジュースとの相互作用に係わる注意が添付文書に記載された経緯について説明がされた。

3.相互作用

本剤の代謝は主として薬物代謝酵素CYP3A4が関与していると考えられている。

併用注意(併用に注意すること)

グレープフルーツジュース

相互作用を検討した臨床試験結果に基づいて、アムロジピンはグレープフルーツジュースとの相互作用は受け難いことが報告されています。また、その一方で、グレープフルーツやグレープフルーツジュースの摂取によってアムロジピンの降圧作用が増強したと疑われた症例が報告され、これらの症例ではグレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、その血中濃度が上昇した可能性が考えられました。したがって、併用注意に追記することとしました。

[アムロジンとの相互作用が疑われた症例]

グレープフルーツの摂取を避けて投与継続。

2.女性（60歳代）高血圧(SLE、ループス腎炎による腎不全、不整脈)の治療目的で本剤5mgを投与。1年2ヵ月目にショック(血圧低下に伴う意識消失)。投中止で回復。(経過)発現直前は食事摂取不良の状態で、食事が取れないためグレープフルーツを15日間毎日摂食。

3.女性（50歳代）本態性高血圧症で本剤5mgを投与。1年6ヵ月目に低血圧による失神。投与中止により回復。(経過)グレープフルーツを日常的に摂食。

尚、従来amlodipine besilateとgrapefruitとの相互作用について、次の報告がされている。

amlodipineとGF-jとの相互作用については、使用上の注意に設定されていない。その理由はGF-jによるamlodipineの血中濃度の上昇は軽度（Cmax 115%、AUC 116%に上昇）で、血圧と心拍数に影響はなかったとの報告及び薬物動態と血圧に影響はなかったとする、何れも外国人によるdataが報告されていることによる。

cytochrome  P450(CYP)酸化系酵素の特徴

経口投与された薬は主として小腸粘膜から吸収され門脈系に入るが、粘膜壁を通過する際、代謝を受ける。特に人の場合には、CYP3A4の発現量がかなり高く、この分子種により主として代謝される薬では小腸における代謝の関与がかなり高い。

一方、grapefruitについては次の報告が見られる。

grapefruitが薬物の効力に影響することは、最近では広く知られてきている。grapefruitは肝臓ではなく小腸上皮細胞内のCYP3A4及びP-糖タンパク質(MDR1:multidrug resistance protein 1）を特異的に阻害することが知られている。その結果、これらの基質となる薬の代謝及び小腸管腔への排泄が抑制され、吸収量が顕著に増大する事例がある。更にgrapefruit juiceによる抑制効果は、服用する薬によっては、数日間持続することがあるので、そのように薬物を服用する際にはgrapefruit juiceの飲用を中止することが無難である。

grapefruit juiceの飲用がCYP3A4に影響する原因物質として、従来grapefruit juice中の種々の含有成分が標的とされてきた。しかし最近になって6′,7′-Dihydroxybergamottin(DHB)が、原因物質であることが判明してきた。但し、薬物とDHBとの相互作用だけでは説明のつかない現象が見られ、その部分にはP-糖タンパク質が関与していることで説明されている。

DHBはCYP3A4のmechanism-based inhibition（MBI:不可逆阻害）であることが動物実験により確認されたが、更に単なるCYPの阻害剤ではなく、CYP3A4の分解を促進し、CYP3A4を消失する作用を持つことが判明した。

但し、同じCa拮抗剤でも注射剤では相互作用が見られないということもあり、CYP以外にも何らかの因子がgrapefruit juiceとの相互作用に関与していることが予測され、検証の結果小腸でのP-糖タンパク質が吸収・排泄過程で関与していることが判明した。P-糖タンパク質は、小腸上皮細胞で、有害物質などを体外に排泄する作用を持っている。P-糖タンパク質とCYP3A4の基質・阻害剤は相同性が高いことが知られている。但し、P-糖タンパク質の影響については、現段階では否定的であるとするとする報告も見られる。

1）アムロジン錠添付文書,2007.12.
2）アムロジン錠「サンド」IF,2008.7.
3）アムロジン錠IF,2008.1.
4）高久史麿・他監修：治療薬マニュアル 2008；医学書院,2008
5）中野重行・他編：臨床薬理学 第2版；医学書院,2003
6）大西憲明・編著：一目でわかる医薬品と飲食物・サプリメントの相互作用とそのマネジメント；フジメディカル出版,2003
7)アムロジン錠・OD錠-使用上の注意改訂のお知らせ：大日本住友,2010.8.
8)国立健康・栄養研究所:｢健康食品｣の安全性・有効性情報; http://www.nih.go.jp/eiken/,2010.9.13.

             [015.2.AML:2008.8.8.古泉秀夫・2010.8.30.改訂]