医薬品情報21

          魍魎亭主人    

抗炎症・腫脹作用、喀痰・膿汁の融解・排泄促進作用、抗生物質の病巣部移行促進作用等を有するとするのがserrapeptase［商品名：ダーゼン（武田薬品）］の薬理作用である。

本薬は1995年に行われた再評価において、厚生労働省から『継続して承認する条件として、必要なdataを揃えるように』という課題を提案されていた。そこで製薬企業は、自主的に慢性気管支炎を対象とした試験を実施したが、プラセボ対比で有効性を示す結果を得ることが出来なかったという。

これを受けて2011年1月19日に行われた厚労省の薬事・食品衛生審議会医薬品再評価部会では、本薬の有効性を検証する再試験の実施を指示していた。

その結果、同社は再試験の実施に向けて、試験デザインを見直す方向で検討を進めてきたが、最終的に有効性を証明することは困難と判断したということである。同社は2011年2月21日販売を打ち切り、自主回収すると発表した。

serrapeptaseは1968年に承認された薬である。現在の承認適応は

1)次の疾患、症状の腫脹の寛解：手術後及び外傷後、慢性副鼻腔炎、乳汁うっ滞（乳房マッサージ及び搾乳を行っている場合）。
2)痰の切れが悪く、喀出回数の多い以下の疾患の喀痰喀出困難：気管支炎、肺結核、気管支喘息。
3)麻酔後の喀痰喀出困難。

であるが、新聞報道によれば『慢性気管支炎の患者311人を対象にした試験』で有効性が確認できなかったとされていたが、酵素系の薬の有効性を確認するという作業は簡単にいかないということのようである。永年に亘りこの薬が使用されてきたというのは、臨床家の認識としてそこそこ効果があったということだと思われるが、その効いているようだという認識の問題を、科学的に証明することは難しかったということなのだろう。

同薬は、2009年度決算ベースで年間売り上げ約67億とされている。病院2,000ヵ所、診療所21,000ヵ所、調剤薬局46,800ヵ所に出荷されているということで、その回収作業も大変だろうが、前記適応で使用できる酵素製剤が減るということの方が問題ではなかろうか。あるいはこれらの適応症で使用される酵素製剤は、全滅ということにもなりかねない。

ところで本薬の後発品として、10製品ほどが市販されている。後発品の定義の一つとして『全く同じ薬』ということがある。当然これも回収作業に入るものと思われるが、「いえ、家の薬は効きます」ということで、厚労省がダーゼンの承認取り消しを決定するまでは、知らぬ顔の半兵衛さんを決め込むのか。

1)読売新聞,第48496号,2011.2.21.

               (2011.2.23.)

       魍魎亭主人     

田辺三菱製薬の子会社が、医療機関向けの注射剤の一部で、出荷に必要な品質試験を行っていなかった問題で、同社の社長が26日、都内で記者会見を開き、陳謝したとする報道がされた［読売新聞,第48473号,2011.1.29.］。

健康被害の報告は無いが、2008-2010年に出荷された試験未実施の可能性がある約200万本を自主回収する。同社は昨年4月にも別の子会社が新薬承認時の試験データを改竄するなどして、薬事法に基づく業務停止処分を受けている。

社長は会見で「信用回復の途上で起きた問題で、原因究明を徹底し、改善していく」。社外有識者による危機管理委員会を設置し、再発防止に当たる方針を明らかにしたという。しかし、そう簡単にいくかどうか。

今回の問題について、業界紙の報道では、試験業務中に器具が故障し、そのまま作業を進めたということになっているが、壊れた試験器具をそのままにして、試験中断を続けていたという意味が解らない。普通直ちに器具の補習を行い、試験を再開するというのが当たり前の話で、それをしなかったということは、会社に対して何か含むところがあったということか。更に作業中に上司が何回かチェックをしていたというが、発見できないでいる。更に手抜き問題に関連して、内部調査を実施しているが、社内の職員のみで構成された委員会では、調査結果は「白」と出たという。

この経過を見る限り、組織全体のたがが緩んでいると言われても仕方がない。合併に次ぐ合併で、異文化が導入され、未だ混沌として一体感を持つまでに成長していないということか。特に三菱製薬は、血液製剤で事故を起こしたミドリ十字を引き受けた会社である。何時までもいわれたくないという思いがあるかもしれないが、人々の記憶から消すことは困難である。

特に今回のように、組織内部に問題があるのではないかと思われるような事例が発生すると、まだ尻尾を引き摺っているのではないかと勘ぐりたくなるのである。例えば社内の人間関係の融合が巧く行っていないとか、あるいは個人的に社内で阻害されているのではないかとの誤解を招くような雰囲気なり環境があるのではないか。

何れにしろ人の命に関わる製品を製造しているのである。常に緊張感を持って、仕事をして戴けなければ、出来上がった製品の信頼性は得られない。更に何かあれば必ず過去の亡霊が顔を出すのは、この会社の持つ宿命だといえる。古い話を引き出されるのが嫌なら、間違いを起こさないことである。他の会社の倍の努力をしても足りない“負の要件”を背負っていることを忘れて貰っては困るのである。

          (2011.2.1.)   

     鬼城竜生    

5月5日（水曜日）京浜急行のホームに貼られていたポスターを見て、横須賀市の“しょうぶ園”に“ふじの花”を見に出かけた。ポスターでは“ふじ”が見頃を迎えているという案内がされていた。しかし、ポスターは、実際に花が見頃を迎えてから印刷する訳ではなく、開花時期を前もって予測して印刷するのであろうから、ポスターで提供する情報と実際の現場とは必ずしも一致しない。所謂時間差が生じてしまう。特に自然の花の咲く時期なぞ、当たる方が妙だといわざるを得ない。特に今年は春から陽気がおかしかった。とはいえ当たるか当たらないかは、現場に行って確認しなければ始まらない。ということで、取り敢えず出かけることにした訳である。

京浜急行の汐入駅で降り、催し物に合わせて出ている駅前の直通バスで“しょうぶ園”に向かった。“しょうぶ園”という名前が付いているぐらいだから、これから花期を迎える菖蒲の花が主役となる公園だが、それだけでなく藤の花も“ふじ苑”と言う位であるから、それなりに数と種類が揃えられている。品種としては11品種、本数として250本ということである。

さて本日の咲き具合であるが、丁度見頃ではないかと思われる部分と、ややまだかなという花具合だった。後で地元の人に聞いた話では、白い藤の花は花期が遅く、他の花が終わった後に満開になるということだった。

(1) ノダフジ（Wistaria floribunda DC.)、マメ科フジ属。フジは吹き散るの意。本州、四国、九州の山野に生え、庭に栽植するつる性の落葉低木。幹は著しく長く伸び、他物の右巻きにつき、初め毛があるが後無毛、葉は互生で有柄、奇数羽状複葉。花は4-6月、長さ1.2-2cm、小花柄は花より長く、長さ30-90cmの総状花序に垂れ下がる。基の方から開く。豆果は長さ10-19cmで単毛を密生。

(2)ヤマフジ（Wistaria brachybotrys Sieb.et Zucc.)、マメ科フジ属。山地に多いので山藤。本州兵庫県以西、四国、九州の山野に生え庭や鉢に栽植するつる性の落葉低木。茎はフジと異なり、左巻き。葉は互生で奇数羽状複葉。小葉は長さ4-6cm、やや厚く細毛有り、特に裏面には多い。花は4-6月、長さ2-3cm。長さ10-20cmの総状花序は殆ど同じに咲く。包は卵形、早く落ちる。豆果は長さ15-20cm、単毛密生。

(3)シロカピタン（Wistaria brachybotrys Sieb.et Zucc.forma alba Hurusawa)、マメ科フジ属。白加比丹。日本原産のつる性落葉低木ヤマフジの園芸品種。つるは長く伸び左巻き。葉は卵形又は卵状楕円形の小葉を9-13枚つける奇数羽状複葉、裏面に軟毛がある。花期は5-7月。長さ2-3cm、大型の蝶形花、白色。総状花序は頂生、15-25cm。包は卵形。萼は広錘形。莢は広線形で扁平、2弁片、中に5-6この種子有り。

(4)ヤエコクリュウ（Wistaria floribunda DC.forma violaceoplena Rehd.et Wils.)、マメ科フジ属。八重国龍。日本原産のつる性落葉低木フジの園芸品種。観賞用に庭園に植栽。生育はやや弱く、大木に成り難い。つるは長く伸び、右巻き。葉は11-19枚の小葉から成る奇数羽状複葉。小葉は卵形又は長楕円形、やや縮れ波状、幼葉は有毛。花は晩咲きで5月頃、濃紫色八重咲き花を開き花房は20-30cmと短い。

以上、4種については解説文を入手できたが、11品種全て探すことは途中で諦めた。

“しょうぶ園”で咲くその他の花として『枝垂れ桜(15本)3-4月』、『石楠花（400本）4-6ヵ月）』、『つつじ類（2,300本）4-5カ月』、『紫陽花（2,100本）6-7月』、『ハギ（60本）8-9月』、『寒椿（1,200本）』、『椿（50本）』、『薔薇(120本）4-5月』、『花菖蒲(140,000株）5-7月』、『クリスマスローズ(1,500株）2-4月』、『へメロカリス（800株）6-7月』、『擬宝珠（3,000株）6-7月』、『彼岸花（1,500株）9-10月』、『シュウメイギク（1,000株）9-11月』、『西洋水仙（10,000株）3-4月』、『日本水仙（12,000株）1月』等が紹介されているが、パンフレットの一覧表で見る限りほぼ年間を通して何らかの花が咲いているようである。

ところで今回は膝の痛みが酷く治療中ということもあって帰りは車に乗った。何時もは帰りは歩くため目的の歩数を稼げぐことが出来るのだが、帰りは車ということで、4,706歩しか歩いていないが、目的とする藤の花の写真は撮れた。

             （2010.5.5.)   

KW:薬名検索･トリメチルアミン・trimethylamine・仮性アレルギー・食物アレルギー様症状・偽アレルギー反応

Q:エビ･カニ･イカ等に含まれるとされるトリメチルアミンと仮性アレルギーについて

A:トリメチルアミン（trimethylamine）、(CH3)3N＝59.11。CAS-75-50-3。略号:t-MA。別名:N,N-ジメチルメタンアミン（N,N-Dimethylmethanamine) 。

第3級アミンの一つ。天然に広く存在し、動植物質が分解するときに生ずる。その母体としては、グリシンベタイン、トリメチルアミンオキシドコリン又はレシチンなどが考えられる。

合成する場合、塩化アンモニウムをホルムアルデヒドと熱して製造する。刺激性の魚類臭を持つ無色の気体。融点?124.0℃、沸点3.5℃、塩基性が強い。悪臭防止法による指定物質で、発生源は畜産農業、複合肥料製造業、魚腸骨処理場、水産缶詰製造業など。

また広く天然に分布している物質で、植物界ではバラ、キク等の花、穀物のカビ、またテンサイ糖蜜の濃縮液中にも存在する。動物界では、海魚、甲殻類の腐敗の際に生じる。この他、肝油、ゼラチン、チーズの腐敗の際にも生じるとする報告も見られる。

食物（果物･野菜・魚類・甲殻類）の中に自然な形として薬理活性をもつ物質が含まれている。これらの物質は免疫反応を介さずにアレルギー類似の反応を惹起するので、仮性アレルゲンと呼ばれ、通常の食物アレルゲンとは区別されている。

仮性アレルゲンには、血管作動性物質や神経伝達物質、あるいはそれらの前駆物質が多く含まれていたり、肥満細胞をはじめとする炎症細胞を非特異的に刺激して化学伝達物質を遊離させるような物質が含まれており、非アレルギー機序による食物アレルギー様症状（偽アレルギー反応）が起こる。

□仮性アレルゲンを多く含む食物

?薬理活性をもつ物質（果実･野菜）

?サリチル酸化合物（果実･野菜）

?薬理活性をもつ物質（魚類）

甲殻類あるいは烏賊等に含まれるtrimethylamineは、仮性アレルゲンの一つであり、免疫反応を介さずにアレルギー類似の反応、つまりアレルギー様症状を発現する物質である。

trimethylamine oxide：トリメチルアミンオキシド＝トリメチルオキサミン。(CH3)3NO＝75.11。本品の二水塩は針状結晶で潮解性を示す。水、エタノールに可溶、強いアルカリ性を示す。海産物の体内に広く分布する。軟骨魚類では筋肉や体液中に含まれ、鰓を透過せず、また尿細管で再吸収されるので、体内に保持され、細胞と体液間及び体液と外界間の浸透濃度平衡を保つのに役立っている。また甲殻類では体内で合成されるが、魚類では合成されず、食物に由来するものと考えられているの報告が見られる。

1）志田正二・代表編：化学辞典；森北出版株式会社,1999
2）小林陽之助・監修：食物アレルギーの治療と管理；診断と治療社,2004
3）今堀和友・他編:生化学辞典 第3版;東京化学同人,1998

      [011.1.TRI:2009.12.27.古泉秀夫]    

KW:副作用・過敏症・タケプロンOD錠15 ・lansoprazole・プロトンポンプインヒビター

Q:タケプロンOD錠を服用したところ、背中一面に赤いブツブツが出来て熱を持っている。痒みも相当あるので医師の治療を受け、抗アレルギー剤を処方されたが、本剤に過敏症は報告されているか

A:タケプロンOD錠（武田薬品）は、lansoprazoleの製剤で、プロトンポンプインヒビターである。本剤は素錠で腸溶性細粒を含む口腔内崩壊錠である。 本剤の用法として添付文書中に『本剤は舌の上にのせ唾液を浸潤させ舌で軽くつぶし、崩壊後唾液のみで服用可能である。また、水で服用することもできる。』の記載がされている。

本剤の添加物として「ポリソルベート80、アスパルテーム、香料、乳糖水和物、結晶セルロース、炭酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン、D-マンニトール、メタクリル酸コポリマーLD、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、クエン酸トリエチル、マクロゴール6000、モノステアリン酸グリセリン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、無水クエン酸、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム」を含有している。

本剤による過敏症については、添付文書中に禁忌として『1.本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者』とする記載が見られる。

慎重投与として『1. 薬物過敏症の既往歴のある患者』

重大な副作用として『1.アナフィラキシー反応（全身発疹、顔面浮腫、呼吸困難等）（0.1%未満）があらわれることがあり、ショック（0.1%未満）を起こした例もあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。』
『4.中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%未満）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。』等の記載がされている。

その他の副作用として『過敏症（0.1-5%未満）発疹、そう痒』［このような場合には投与を中止すること。］の記載がされている。

以上添付文書に記載されている副作用としてアナフィラキシー反応を初めとしてTEN、SJ症候群等重篤なアレルギー症状が報告されている。

1）タケプロンOD錠15/タケプロンOD錠30 添付文書,2010.8.（第14版）
2）高久史麿・他監修：治療薬マニュアル；医学書院,2010

［065.LAN:2010.12.6.古泉秀夫］    

KW:薬名検索・セルテル水・selter water・effervescing mixtures・鉱泉・清涼剤・炭酸ガス飽和製剤・有機酸

Q:セルテル水とはどのような製剤だったのか

A:セルテル水(selter water)は、本来プロセインのセルテルに湧出する鉱泉であったが、現在では人工的に炭酸ガスを飽和させた製剤のことをいう。英:Selter’s water、独:Selters wasser、仏:eau de Selter。

炭酸水素ナトリウム 2.0g
酒石酸??????????????????????? 1.5g
蒸留水??????????????????????? 適量
全量????????????????????????? 100mL

上記処方を飽和剤の製法に従って製する。
酒石酸の代わりにクエン酸、塩酸、希塩酸を用いることがあるが、それぞれ使用した酸名を付けて呼ぶ。清涼剤として悪心、嘔吐などに用いる。

その他、次の報告が見られる。

飽和剤(saturations・effervescing mixtures)

飽和剤は炭酸ガスを常圧で飽和させた水剤である。有機酸（クエン酸、酒石酸など）に炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなど）を加えて製する。
薬瓶にほぼ全量の水を入れ酸を溶かしてなるべく冷却しておき、これに炭酸塩の粉末又は結晶を少量ずつ静かに加える。ほぼ炭酸ガスの発生が停止してから軽く栓をする。この際、薬瓶は100mLに対して200mLと少し大きめの物を用いて、動揺を避け冷所に保存する。

適応:清涼剤

1)広川薬科学大辞典 第2版；廣川書店,1990
2)大宮清司・監修:<改訂>看護のための薬品管理学;薬業時報社,1984

??? [011.1.SEL:2011.1.23.古泉秀夫]

         医薬品情報21    
         古泉秀夫      

肺癌治療薬イレッサ（一般名：gefitinib）を巡る訴訟で、東京地裁・大阪地裁は、判決を出すこと無く、和解勧告をだした。裁判所としてのそれも一つの判断であろうが、判決を出すべきだったのではないか。

ところで和解勧告に対して、原告が勧告に応じろというのはいいが、報道機関までが、社会正義の先兵みたいな顔をして、勧告に応じろと騒ぐのはいかがなものか。日本の裁判は原則的に三審制度で成り立っている。第1審の判決に対して控訴（第2審）と上告（第3審）の2度の不服申し立てを認める制度からなっている。その意味では裁判所の判断に不服がある場合、不服がある側が和解勧告に応じなかったからといって糾弾されるのは筋違いである。

gefitinibに対する“和解勧告”の内容について、公表されているのかどうか知らないが、仄聞するところによると、発売当初のgefitinibの添付文書中に見られた“重大な副作用”について、『間質性肺炎』の記載順位が、4番目に記載されていたため、医師から『安全な薬』だとか『よく効く薬』だという話がされ、『副作用は殆ど無く、気軽に飲め、自宅で療養できる』という話が出されたということになっている。

薬の副作用が『重大な副作用』欄に記載されるということは、服用者にとって致命的ともいえる重篤な副作用が発現したという結果を受けてのことであり、何番目に書いてあろうと重要な情報であることに変わりはない。その意味では、何故に今回の和解勧告で、記載順位を持ち出してきたのか、その意味するところが解らない。極端にいえば、重篤な副作用が発現したとき、『重大な副作用』の中の順位付けを変更していけば、重篤な副作用でありながら下位に順位を下げられた副作用は、重篤な副作用から軽症の副作用に変更されたように受け止められる。

『重大な副作用』は、飽く迄もヒトに致命的な結果をもたらす可能性がある副作用を集約したものであり、どの副作用に対しても同等の注意を払うことが求められるはずである。副作用もその薬が持っている薬理作用の作用様式であり、誰に、何時、何処で発現するか解らないという厄介な性格を持っている。その意味では順位に拘りすぎれば、副作用の予兆を見逃すことにもなりかねない。

『薬』である限り副作用のない薬はない。gefitinibについて誰が言い出したのか知らないが、『副作用は殆ど無く、気軽に飲め、自宅で療養できる』という話を本気で信じたとすればそれは素人である。『殆ど』というのはどの程度なのか。そんな曖昧な物差しで測ったような話を、そのまま鵜呑みにしてgefitinibを処方したとすれば、そちらの方が恐ろしい。

今回の和解勧告で、何故添付文書の記載順位に眼を向けたのか解らないが、今後の医薬品情報管理の上で重要な問題を残しかねない。原告の救済を急ぐ必要があるとする意見は解るが、後々の医療業務に与える影響もある。第三者としての裁判官の意見を明確に示すべきである。その際には、『重大な副作用』の記載順位について、何故拘らなければならないのかの明確な判断を示して戴きたいものである。

  （20011.1.29.)