医薬品情報21

KW:薬名検索･α-リポ酸･lipoic acid・チオクト酸・thioctic acid・vitamin様作用物質

Q:α-リポ酸について

A:リポ酸（lipoic acid)は1951年に発見されたvitamin様作用物質で、糖代謝系におけるピルビン酸及びα-ケトグルタル酸の酸化は三つの酵素により行われるが、その一つの酵素はリポ酸を必要とする。この物質が結晶化された時チオクト酸と呼ばれることもあるが、現在ではリポ酸という名称が使用されている。微生物ではこの因子が欠乏すると増殖障害が起こるが、ヒトを含む高等動物では欠乏症状は見出されていない。ヒトでは体内で生合成できると考えられている。ヒトの肝臓病で、血液や肝臓中のリポ酸が低下しているとする報告、肝炎や肝硬変など肝臓疾患の予防や治療に有効であるとする報告がされている。糖尿病や脳血管疾患など、肝臓病以外の疾患にも有効だとする報告がある。

リポ酸＝チオクト酸（thioctic acid) 。C8H14O2S2＝206.32。自然界に存在するのは(+)-α-リポ酸であり、黄色葉状結晶。融点46.0-48.0℃、水に不溶、ベンゼン等脂溶性溶媒に可溶。ナトリウム塩は水に可溶。ジヒドロリポアミドアシルトランスフェラーゼ（略称E2）とグリシン開裂酵素系のH蛋白質の補酵素で、これら蛋白質の特定のリン残基のε-アミノ基にアミド結合している。基質が分解される場合、リポ酸のS-S結合が還元的に切断され、生じたSH基の一方にジヒドロリポアミドアシルトランスフェラーゼではアシル基が、H蛋白質ではアミノメチル基が結合する。ピルビン酸の場合は、先ず8-S-アセチル体が生成されるといわれている。

その他、α-リポ酸は細胞のミトコンドリアに存在し、生体のエネルギー産生反応における補酵素として働く含硫化合物である。生体機能に不可欠な成分だが、体内で合成することができるためvitaminではなく、vitamin様物質として扱われている。また抗酸化物質でもある。俗に「疲労回復によい」「運動時によい」「ダイエットによい」「糖尿病によい」「老化防止によい」などといわれている。α-リポ酸は医薬品としても利用されており、その適応は、激しい肉体労働時にリポ酸の需要が増大したときとされている。ただ効果がないのに長期間使用すべきでないとの注意事項もある。食品として流通しているα-リポ酸商品は一般的に品質・規格が明確でないため、それらの商品に医薬品と同等の安全性・有効性が期待できるとは限らないとする報告も見られる。

α-リポ酸は医薬品としても使用されているが、医療用医薬品として市販されているのは、注射剤（25mg/5mL/管）のみである。

thioctic acidの適応は「チオクト酸の需要が増大した際の補給（はげしい肉体労働時）、Leigh症候群（亜急性壊死性脳脊髄炎）、中毒性（ストレプトマイシン、カナマイシンによる）及び騒音性（職業性）の内耳性難聴」とされており、更に「上記の効能又は効果に対して、効果がないのに月余にわたって漫然と使用すべきでない。」の使用上の注意が見られる。
用法･用量は「チオクト酸として、通常成人1日1回10-25mgを静脈内、筋肉内又は皮下に注射する。なお、年齢、症状により適宜増減する。」と規定されている。また、本剤の副作用として『本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。1. 消化器（頻度不明）食欲不振、悪心、下痢。2. その他（頻度不明）発疹、頭痛、めまい、心悸亢進』等の報告がされている。

尚、参照として厚生労働省発文書[食安基発0423第5号 平成22年4月23日]を添付する。

1）糸川嘉則：最新ビタミン学-基礎知識と栄養実践の手引き；フットワーク出版,1998
2）今堀和友・他監修:生化学辞典 第3版;東京化学同人,1998
3）健康食品の有効性･安全性情報,2010.6.16.
4）高久史麿･他監修：治療薬マニュアル；医学書院,2010

  [011.1.LIP:2010.6.22.古泉秀夫]

食安基発0423第5号   
平成22年4月23日     

(財)日本健康・栄養食品協会理事長殿

厚生労働省医薬食品局食品安全部基準審査課長     

  α-リポ酸（チオクト酸）を含む「健康食品」について

平成21年度厚生労働科学研究において実施された、「自発性低血糖症の実態把握のための全国調査」（主任研究者：内潟安子東京女子医大医学部糖尿病センター第三内科教授）において、「自発性低血糖症」を発症した患者187名に対しアンケート調査を実施したところ、19名が「健康食品」を摂取しており、内16名がα-リポ酸を摂取していることが判明したとの情報提供がなされたところである。

α-リポ酸を含むいわゆる健康食品に関しては、（独）国立健康・栄養研究所ホームページ（http://hfnet.nih.go.jp/contents/detail471.html、http://hfnet.nih.go.jp/contents/detail714lite.html）等を介して情報提供を行ってきたところでを含むいわゆる健康食品を摂取していて、冷や汗、手足の震えといった症状が現れた場合には、速やかに摂取を中止する必要があると考えられる。

貴会におかれては、あらためて貴会会員、関係団体等に対し、α-リポ酸を含有する健康食品を製造する際には、その含有量が医薬品の経口上限摂取量を超えることの無いよう周知すると共に、消費者に対しα-リポ酸の摂取により冷や汗、手足の震え等の体調変化が生じた場合には、速やかに摂取を中止し、医師等に相談する等注意喚起を行うようお願いする。
 
【α-リポ酸とは】

α-リポ酸はチオクト酸（thioctic acid）とも呼ばれる物質で、その酸化体のβ-リポ酸と区別するためα-リポ酸と呼ばれています。α-リポ酸の一部は体内で還元され、SH 基を持つジヒドロリポ酸に変化します（下図参照）。文献によってはα-リポ酸をビタミンと記載しているものもありますが、α-リポ酸はビタミンではなく、ビタミン様物質として扱われています。

【インスリン自己免疫症候群（IAS）について】

インスリン自己免疫症候群は、低血糖発作を起こす疾患で、特定の遺伝的素因を有する方が、SH 基を持った薬剤の投与を受けることとの関連が指摘されています。1970年、平田らによって初めて報告されてから300例程度報告されているようです。その多くは東アジア、特に日本において報告されており、これはIAS の発症に関係していると考えられているHLAの型(HLA-DRB1*0406)を持つ日本人が欧米人より多いためと考えられています。

詳細な情報については、下記ホームページに掲載されていますのでご参照願います。

独立行政法人国立健康・栄養研究所ホームページ
http://hfnet.nih.go.jp/contents/detail471.html
http://hfnet.nih.go.jp/contents/detail714lite.html

KW：薬名検索・アルツハイマー病治療薬・T-817MA・LY450139・SMSN-001・KMI-1027・KMI-1036・CTS-21166

Q：開発段階のアルツハイマー病治療薬について

A：調査可能範囲で、次の報告が見られる。

1）New Current,19;11,2008.5.10.
2）New Current,19;10,2008.5.1.
3）New Current,19;18,2008.10.
4）New Current,19;22,2008.10.

［011.1.ALZ：2009.2.10.古泉秀夫］   

KW:薬物療法・パーキンソン病・運動緩慢・緩徐進行性神経変性疾患・dopamine前駆体・dopamine作動薬・dopamineagonist・MAO-B阻害薬・モノアミン酸化酵素Bタイプ・COMT阻害薬・catechol-O-methyltransferase・抗コリン作用薬・抗ウイルス薬・β-遮断薬

Q:パーキンソン病の病態と薬物療法について

A:緩徐進行性神経変性疾患であるパーキンソン病は、幾つかの特徴を持つ。安静時の振戦、動作開始時の緩慢な動作、筋固縮などである。パーキンソン病は40歳以上では250人に1人、65歳以上では100人に1人の割合で発症する。

パーキンソン病では、基底核の黒質と呼ばれる部位の神経細胞が変性するために、dopamineの産生量が減り、神経細胞間の接続が減少する。その結果、正常時のように筋肉がスムーズに動かせなくなり、振戦、協調運動障害が起こり、動作が小さく遅くなる（運動緩慢）。パーキンソン病における神経細胞変性の原因は不明である。一部の家族では、多発する傾向があるが、遺伝が大きな役割を果たしているとは考えられていない。

パーキンソン病は知らないうちに始まり、多くの人の初期症状は手を動かしていない時に起こる粗くリズミカルな振戦である。感情的なストレスや疲労は振戦を増悪させる。最終的には両方の手、腕、足にも振戦は発現するようになる。振戦は顎、舌、脚にも起こるようになる。病気が進行するに従い、振戦はそれほど目立たなくなってくる。また、パーキンソン病患者のおよそ1/3は、初期症状で振戦は見られない。その他の初期症状には、嗅覚の減弱、躰を動かさなくなる傾向、歩行困難、瞬きの回数減少による無表情等が見られる。

パーキンソン病の治療

1)身体的手段:日常活動をできる限り行い、規則正しい運動プログラムに従って運動機能の維持を図る。食物繊維の多い食事は、levodopaの使用で悪化し易い便秘の改善に役立つ。プルーンジュースのような食品やセンナなどの便を軟らかくする作用がある緩下薬は、規則的な排便を促す効果がある。嚥下困難は栄養失調の原因となるため、食事の栄養価に注意しなければならない。鼻から深く息を吸い込む訓練を行うと嗅覚の回復と食欲増進に役立つ。

2)薬物療法:パーキンソン病を治癒したり進行を止めることは出来ないが、躰の動きを改善し、機能を長期間維持するのに役立つ薬は存在する。薬は2種以上を使用する必要がある。全ての患者に直ちに薬物療法が必要となるわけではなく、日常生活がある程度困難になった時点で治療を始めるといわれている。この薬物療法を殆ど受けていない時期を『早期』と呼ぶとされている。薬物療法を開始する際に重要なことは、予後や長期的な調整を考慮した治療の進め方で、特に今後どの様な薬を使うかが重要になるとされている。

パーキンソン病の主な治療薬

一般的に治療開始時に使用される薬物は、dopamineagonist（ドーパミン作動薬）を使用することが多い。dopamineの投与で十分な症状の改善が得られない場合、脳中でdopamineに変わるlevodopaという薬を併用したり、補助的な薬を追加する。levodopaは効果の高い治療薬であるが、服用を5-6年続けると、効果時間が2時間、3時間と短くなることが多く、副作用として手足が勝手に動く不随意運動が起こりやすくなる。従って長期予後を考えた場合、levodopaが必要になった場合も少量で抑えられるように、dopamineagonistで治療を先行する方がよいと考えられている。

＊進行期:levodopaを服用している治療中に、何等かの問題点が出ている時期。薬効が不安定化することで、日内変動が起こりやすい状態。

＊ウェアリングオフ（wearing-off）:『進行期』の患者で最初に問題となる現象。当初は1日3回の服用で効果が得られていたのに、服用後2-3時間は効果が得られるが、途中で切れてしまう状態。wearing-off状態になると、別の薬でlevodopaの効果を20-30分延ばすか、患者の症状に合わせて服用時間の見直しを行うことが必要になる。

＊ディレイドオン（delayed-on）:通常、levodopaを1錠服用すると30分以内に効果が発現するが、1時間経過後にも効果が見られない、あるいは効果が悪いという状態。この現象はlevodopaの吸収が悪いことで起こるとされている。薬が胃液に溶けるにはある程度胃酸が必要で、胃薬等を一緒に服用すると胃液の酸度が低下し、吸収が低下する。そのため薬を服用する前に、予め水に溶かして服むなどの工夫を試みることが必要である。

＊ハネムーン状態（honeymoon）:薬物療法の結果、自らがパーキンソン病患者であることを忘れるほどになる。このような調子の良い期間をいう。調子のいい期間は2-5年続くとされている。

＊delayed-on:levodopa服用後、なかなか効果が発現しない現象。

＊no-on：levodopa服用後、全く効果がないうちに次の服用時間になってしまう現象。

＊on・of現象:薬の血中濃度とは無関係にスィッチを切ったりつけたりするように“on”（薬の効いている状態）-“of”（薬の効いていない状態）が発現する状態。

＊yo-yo phenomenon：病状の良い時間帯が極めて短くなってしまう状態。

パーキンソン病と診断されて、

carbidopa/levodopa[メネシット配合錠（万有製薬）・ネオドパストン配合錠L（第一三共）]又はbenserazide/levodopa[マドパー配合錠（中外製薬）・イーシー・ドパール配合錠（協和発酵キリン）・ネオドパゾール配合錠（第一三共）]

による治療を受けると、多くの患者は症状の改善が見られる。しかし、治療期間が長期に亘ると、levodopaの効果持続時間が短縮され、血中濃度の変化に伴って薬の効いている時間と効いていない時間ができ、1日の中での症状の変化（日内変動）が現れてくる。また、delayed-onあるいはno-onといわれるような“効果の不安定性”が見られるようになることがある。

また、wearing-offや効果の不安定性が増ことを“on・of現象”という。この現象は高用量のlevodopaを服用している経過の長い患者でみられる。また、wearing-offが酷くなり、onのときには不随意運動が現れ、ofになると動きづらくなって、ヨーヨー現象といわれる現象が起こる。このような現象は、若年発症の人に見られることがある。

＜予防と対策＞

1.levodopaを初めから多量に使いすぎない。
2.dopamineagonistで治療を開始する。
3.levodopaにdopamineagonistを併用する。
4.levodopaの血中濃度ができるだけ一定になるように心がける。

＊levodopaの分割投与；1回の服用量を少なくし、総量を増やさずに服用回数を増やす。
＊dopamineagonistはlevodopaほど切れ味は良くないが、半減期が長く、安定した効果が期待できる。従って、levodopaとの併用によりofの症状の改善が期待できる。

その他、食事療法として次の報告がされている。
低蛋白質食は、パーキンソン病に有用である。L-DOPAは、血流から脳への取り込みを競合するアミノ酸の一種である。L-DOPA療法中蛋白質制限食は、その他のアミノ酸の取り込みを減少させ、L-DOPAの取り込みを増加させる。L-DOPA療法の有益性が突然無くなったり減少したりする限界点は、ある日突然やってくる。蛋白質制限は、日々の変動を減少させる。特に夕食時に1日の蛋白質摂取量を最も多く取るような場合、L-DOPA療法は効果的である。vitaminB6が高濃度な場合、L-DOPA療法の効果が低下したり、無効になったりする。フリーラジカルによる酸化は、パーキンソン病の発症に大きな役割を持つ。抗酸化作用（vitaminEやvitaminC、カロテノイド等）を多く含む食品は、パーキンソン病が進行する危険性を減少させ、罹患している人の進行を緩やかにする。

1）山口 徹･他総編集：今日の治療指針；医学書院,2009
2）最新メルクマニュアル医学百科 家庭版；日経BP社,2004
3）シンメトレル錠・細粒添付文書,2009.6.改訂
4）井川正治・総監訳：微量栄養素小事典-健康と病気を理解するために-;西村書店,2008

［035.1.PAR:2010.8.26.古泉秀夫］