医薬品情報21

KW：薬名検索・過活動膀胱・OAB・overactive bladder・過活動膀胱治療薬・detrol LA・vesicare・YM-178・作用機序・デトルシート・ベシケア錠・tolterodine tartrate・solifenacin succinate・POC試験

Q：過活動膀胱治療薬detrol LA、vesicare、YM-178について

A：各薬物について、次の報告がされている。

?tolterodine tartrate（酒石酸トルテロジン）

Detrol LAは、ファイザー製薬が開発した酒石酸トルテロジンの徐放性カプセル製剤で、国内での商品名は『デトルシートカプセル』である。本品は膀胱平滑筋に対し選択性の高い抗ムスカリン剤（抗コリン剤）である。本品は1Cap.中にtolterodine tartrateを2mg・4mg含有する2製剤が市販されている。
本品は『過活動膀胱治療剤』で、承認適応症は『過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁』である。

用法及び用量：『通常、成人にはtolterodine tartrateとして4mgを1日1回経口投与する。
なお、患者の忍容性に応じて減量する。』。

用法・用量に関連する使用上の注意としては『腎障害がある患者、肝障害がある患者、又はマクロライド系抗生物質及びアゾール系抗真菌薬等のチトクロム P450分子種（CYP3A4）阻害薬を併用している患者においては、tolterodine及びDD01（薬理活性を有するトルテロジン水酸化代謝物）の血清中濃度が増加する可能性があるので、tolterodine tartrateとして2mgを1日1回経口投与する。』

＊作用機序（ムスカリン受容体拮抗作用）

tolterodine及びDD01は、ヒト及びモルモットのムスカリン受容体に対してKi値が2.7-4.5nMとほぼ同程度の高い親和性を示した。ムスカリン受容体を介した膀胱収縮に対するtolterodineのIC50値は14nMであったのに対し、その他の各種受容体に対しては、アドレナリンα受容体を介した門脈収縮、ヒスタミン受容体を介した回腸収縮、または、カルシウム流入による膀胱収縮に対するIC50値がそれぞれ2800nM、380nM、または、6500nMと抗ムスカリン作用と比較して高濃度でのみ認められた。DD01のこれらその他の受容体に対する作用はtolterodineより弱かった。また、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞に発現させた5種のヒトムスカリン受容体サブタイプ（M1-M5）に対するKi値はtolterodineで3.0-5.0nM、DD01で2.0-2.9nMとほぼ同程度の親和性を示し、ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性は認められなかった。以上のことから、トルテロジン及びDD01の膀胱収縮抑制作用はムスカリン受容体に対する拮抗作用によると考えられた。

＊副作用：国内における調査症例数302例中、副作用（臨床検査値異常を含む）発現症例は165例（54.6%）であった。その主なものは、口内乾燥99件（32.8% )、便秘23件（7.6%）、腹痛、消化不良各9件（3.0%）等であった。外国における調査症例数1705例中、副作用（臨床検査値異常を含む）発現症例は482例（28.3%）であった。その主なものは、口内乾燥319件（18.7%）、便秘71件（4.2%）等であった（承認時までの調査の集計）。

?solifenacin succinate（コハク酸ソリフェナシン）

頻尿・尿失禁治療剤『ベシケア錠(vesicare・アステラス製薬）』はコハク酸ソリフェナシン(solifenacin succinate)を1錠中に2.5mg含有する『過活動膀胱』治療剤である。承認適応は『過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁』である。

用法・用量：『通常、成人にはコハク酸ソリフェナシンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は10mgまでとする。』

用法・用量に関連する使用上の注意として

『(1)中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）への投与は1日1回2.5mgから開始し、慎重に投与する。投与量の上限は1日1回 5mgまでとする。軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）への投与は1日1回5mgから開始し、増量に際しては副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこと。［肝機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される。］』

『(2)重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）への投与は1日1回2.5mgから開始し、慎重に投与する。投与量の上限は1日1回5mgまでとする。軽度及び中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上かつ80mL/min以下）への投与は1日1回5mgから開始し、増量に際しては副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこと。［腎機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される。』の2項が規定されている。

＊作用機序（ムスカリン受容体拮抗作用）

膀胱平滑筋において、ムスカリンM3受容体拮抗作用を示すことにより、膀胱の過緊張状態を抑制し、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を改善する。
摘出ラット及びモルモット膀胱平滑筋を用いた摘出実験において、カルバコール刺激による収縮に対して濃度依存的かつ競合的な拮抗作用を示した。また、ラット及びカニクイザルの膀胱平滑筋細胞及び顎下腺細胞において、カルバコール刺激による細胞内カルシウム濃度上昇に対して濃度依存的な抑制作用を示したが、顎下腺よりも膀胱平滑筋に対する抑制作用がそれぞれ3.6倍及び2.1倍強かった。

＊副作用：国内で過活動膀胱患者を対象に安全性を評価した総症例数1,267例中、副作用発現症例は577例（45.5%）で、主なものは口内乾燥358例（28.3%）、便秘182例（14.4%）、霧視42例（3.3%）であった。関連が否定できない臨床検査値異常変動発現症例は1,265例中157例（12.4%）で、主なものはBUN上昇27例（2.1%）、尿沈渣陽性24例（1.9%）、ALT（GPT）上昇23例（1.8%）、CK（CPK）上昇21例（1.7%）であった（承認時）。

?YM-178(アステラス製薬)

適応症『過活動膀胱に伴う頻尿・尿意切迫感・尿失禁』
作用機序：選択的β3-受容体刺激作用に基づく抗肥満作用、抗高脂血症作用を有し、本来糖尿病治療薬として開発が進められてきたが、最近『過活動膀胱（OAB:overactive bladder)治療薬』として有用性が指摘され、欧州でPOC試験（Proof-of-Concept試験：具体的なターゲット疾病に対する薬の効果確認試験）が行われ、頻尿、切迫性尿失禁、尿意切迫感などに対する有用性が確認されている。
剤型：経口剤
開発ステージ：欧州においてPCII・POC試験を終了し、頻尿・尿意切迫感、尿失禁などの諸症状を改善した。2005年度下期に欧米で用量設定の第II相臨床試験、国内で第I相臨床試験を行う予定。
期待プロファイル：既存薬（抗コリン剤）とほぼ同等の効果。既存薬（抗コリン剤）に比べて高い安全性（口渇、便秘、かすみ眼の回避）。

?KUC-7483(キッセイ薬品）

本剤は選択的アドレナリンβ3-受容体作動薬のプロドラッグである。ヒト膀胱に分布する3-受容体を刺激して、排尿筋の弛緩を促す。従来の抗コリン薬と異なり、口渇などの副作用は少ないとされる。国内外でPOC試験が開始されている。

最近、膀胱尿路上皮と過活動膀胱(OAB:overactive bladder)の発生機序の関係の研究が進み、OAB治療薬として、膀胱求心性神経を抑制する薬剤に関心が向けられている。選択的アドレナリンβ3-受容体作動薬の開発は、抗コリン剤の副作用としての口渇、便秘、霞目等の副作用の回避を目的としたものであるとされている。

1）デトルシトールカプセル添付文書,2007.7.改訂
2）ベシケア錠添付文書,2006.10.改訂
3）吉田正貴：新薬展望2007 第II部注目の新薬 過活動性膀胱治療剤-一般名：コハク酸ソリフェナシン「ベシケア錠」；医薬ジャーナル,43(S-1):261-268(2007)
4）コハク酸ソリフェナシンSolifenacin succinate Vesicare ベシケア錠（アステラス） YM905 YM-53705；New Current,17(13):24-35(2006.6.10.)
5）治験薬一覧表；New Current,17(28):87(2006.12.20)

[011.1.OAB;2008.2.15.古泉秀夫]