『ラパチニブについて』
木曜日, 9月 4th, 2008KW：薬名検索・ラパチニブ・ラパチニブトシル酸水和物・lapatinib ditosylate・EGFR/HERチロキシナーゼ阻害作用・分子標的抗癌剤・tykerb・タイケルブ・GW2016・GW572016F・有害事象
Q：ラパチニブとはどの様な薬か
A：ラパチニブトシル酸水和物（lapatinib ditosylate）は、英国：Glaxo SmithKline社が開発したEGFR/HERチロキシナーゼ阻害作用を有する分子標的抗癌剤である。米国では2007年に発売され、欧州では2006年に申請されたとされるが、我が国では2007年3月に承認申請がされた。
[剤型]錠剤。
[商]Tykerb（タイケルブ）。治験記号：GW2016、GW572016F。CAS-388082-78-8and231277-92-2(free)。C29H26ClFN4O4S・2C7H8O3S・H2O＝943.48。
本品は英国・Glaxo SmithKline社が開発した経口用分子標的抗癌剤で、腫瘍の3-8割に見られるErbB1、ErbB2の両方のリン酸化酵素を可逆的に阻害することで、腫瘍細胞周期を停止させ、アポトーシスを誘導する。ハーセプチン（trastuzumab）が作用するErbB2(HER2/neu)受容体のみならず、ErbB1(EGF)受容体にも結合活性を示すことからハーセプチンに抵抗性を示す患者にも有効性が期待される。
臨床試験では、ErbB1、ErbB2の一方又は両方を過剰発現する非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌や胃癌患者に対して1日1回の経口投与で優れた効果を発揮し、特に転移乳癌患者では、単独投与で顕著な効果が得られた。
主な有害事象：(第I相臨床試験)下痢、食欲不振、疲労感、口内炎、悪心、嘔吐[G1-2]。下痢[G-3]。（第II相臨床試験）下痢、発疹、悪心[G1-2]。リンパ球減少、低ナトリウム血症、疲労感、発熱、鬱血性心筋症[G3]。
本剤の心毒性を追跡解析した結果、左室駆出率の低下を引き起こす可能性は極めて低く、低下例は殆どが無症候性、可逆性、且つ非進行性であることが判明した。本剤の全臨床試験で、1.3%(42/3127)に左室駆出率低下が確認され、23/42例は単独療法、19/42例は併用療法であった。左室駆出率低下例の69%は治療開始後9週以内に認められ、持続期間は4週間で、62%は寛解又は改善した。
症候性は0.1%(4/42)で、標準的な心不全療法に反応した。左室駆出率低下42例のうち38例（90%）は前治療や縦隔/左側放射線照射又は既往歴など混同因子保持者であった。
プラセボ対照比較試験では、17/1492例に左室駆出率低下が認められ、そのうち本剤投与群の発現率は1.0%(8/746)であった。
＊ハーセプチン（trastuzumab）等の薬物治療において病状が進行した乳癌患者41例に投与した結果、6ヵ月間で1例の腫瘍が完全に消滅、3例で明らかな縮小が認められ、24週間目時点で全体の17%の患者で腫瘍の進行は認められなかった。主な有害事象は軽度から中等度の発疹、疲労、下痢、嘔気、食欲不振で、G3の有害事象は発疹(5%)、疲労(5%)、下痢(10%)であった。
国内で申請した適応症は『HER2過剰発現を示す手術不能又は再発乳癌に対するcapecitabine（ゼローダ錠；中外）との併用療法及びラパチニブによる単独療法』である。
EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor（上皮成長因子受容体）
HER2：Human Epidermal Growth Factor Receptor type2の略語で、細胞の生産にかかわるヒト上皮細胞増殖因子受容体とよく似た構造をもつ遺伝子タンパクです。HER2タンパクは、正常な細胞にもわずかに存在し、細胞の増殖調節機能を担っていると考えられているが、過剰に発現したり活性化したりして細胞の増殖や悪性化に関わるとされている。
1）GEFR/HERチロシンキナーゼ阻害作用を有する分子標的抗癌剤 トシル酸ラパチニブ；New Current,18(5):2-12(2007.3.1.開発薬Date)
2）ラパチニブトシル酸水和物（タイケルブ、GW572016、GW-2016）；New Current,18(28)<治験薬一覧表.:149(2007.12.20.)
[011.1.LAP：2008.1.28.古泉秀夫]