医薬品情報21

KW：健康食品・機能性食品・野生スイカ・カラハリスイカ・シトルリン・citrulline・猛毒活性酸素・ヒドロキシルラジカル・hydroxyl radical・メタロチオネイン・metallothionein

Q：TV放送されていた野生のスイカについて

A：カラハリ砂漠原産の野生スイカ（カラハリスイカ）は、水のない状態で強い光・乾燥に耐えることができるとされている。この強光・乾燥耐性は細胞内に大量のシトルリン(citrulline)を蓄積するためで、citrullineは安定で無害なアミノ酸であるが、肌の大敵である猛毒活性酸素（ヒドロキシルラジカル：hydroxyl radical）を強力に分解する。また、カラハリスイカは保水効果が高いと報告されている。奈良先端科学技術大学院大学は、世界に先駆けて、多くの野生スイカ特許を出願している。

□アフリカのカラハリ砂漠で育つ野生スイカが特定のアミノ酸などの働きで、有害な活性酸素を抑制し、過酷な環境から身を守っていることが突き止められた。この仕組みの解明により、強い日差しや乾燥に強い植物の改良に役立つのではないかといい、原産地のアフリカ南部、ボツワナと共同研究を進めることを決めた。研究者らは、カラハリ砂漠に自生するスイカが、強い日差しと極度の乾燥のため、細胞を傷つける活性酸素が発生しやすい環境なのに水分を豊富に蓄え、枯れないことに注目し、分析した。その結果、葉にアミノ酸の一種citrullineが大量に蓄積され、活性酸素が活動する前に、瞬時に分解していることが分かった。メタロチオネイン（metallothionein）という蛋白質にも同様の働きがあった。

□灼熱の太陽が照りつける南アフリカ・カラハリ砂漠で、青々とした実をつける野生スイカに、生物体内で有害な働きをする活性酸素を消去する物質が大量に含まれていることを奈良先端化学技術大学院大学の横田明穂教授、明石欣也博士らの研究グループが突き止めた。アミノ酸の一種、citrullineで、活性酸素により、遺伝子本体のDNAが傷つくのを効率よく防ぐことが実験で確かめられた。citrullineの含有濃度は53g/Lで、他の生物に比べて1000倍以上も大量に含まれていた。citrullineは、もともと全ての生物体内で働いているので、副作用が少ないこともわかった。安全な活性酸素除去剤として、食品、医薬品、化粧品への応用が期待されている。

□citrullineの活性酸素分解作用について、試験管内で実験を行ったところ、このアミノ酸は、hydroxyl radicalを速やかに分解した。体内で発生した活性酸素がDNAや、生理活性に係る酵素を傷つける前に、即座に分解してしまうことも判明。濃度をあげても、体内の生理作用に悪影響を与えないことも明らかにした。

□citrullineとは、側鎖にウレイド（カルバミド）基(-NHCONH2-)を有する天然アミノ酸。蛋白質中には通常存在しないが、ペプチジルアルギニンデイミナーゼによる翻訳後修飾によりアルギニン残基がシトルリン残基に変換する。C6H13N3O3＝175.19。M.Wada(1930)によりスイカの果汁から単離、命名された。生体内では尿素回路におけるアルギニン生合成の中間体として重要。ミトコンドリア中で、オルニチンのカルバモイル化により生成する。

□metallothioneinとは、金属(メタル)をチオール基(チオ)を介して結合している蛋白質(protein)ということでメタロ-チオ-ネインと呼ばれている。1957年にMargoshesとValleeによってマウスの腎皮質からSH基が富むカドミウム結合蛋白として単離されたmetallothioneinは、哺乳類のみならず、両生類、爬虫類、鳥類、魚類、無脊椎動物等動物全般、更には植物や真核微生物、原核生物に至るまで、広くその存在が確認されている。また、metallothioneinは重金属毒性軽減作用を有しており、metallothionein合成を誘導した動物や培養細胞がカドミウムや無機水銀などの有害金属に対し、耐性を示すことが知られている。

□metallothioneinは、ヒトを初め各種動物のみならず藍藻類に至るまで亜鉛、カドミウムなどを結合した状態で見いだされ、metallothionein類として分類されている。多くの哺乳動物でmetallothionein-Iとmetallothionein-IIの2種の亜型が存在し、ヒトやマウスではmetallothionein-IIIとmetallothionein-IVを含めた4種の亜型が確認されている。これらの亜型は、構成アミノ酸（metallothionein-I：61、metallothionein-II：61、metallothionein-III：68、metallothionein-IV：62）のうち20個をシステインが占め、しかもS-S結合を一つも持たず、チロシンなどの芳香族アミノ酸やヒスチジンを含まない低分子蛋白質（分子量：約7,000）である。また栄養素としての微量金属の研究により、中でも亜鉛がmetallothioneinという光防御蛋白質を作ることに注目し、紫外線対策についていくつかの方法が提案されている。

  [015.9.CIT:2007.2.13.古泉秀夫］

1）http://bsw3.naist.jp/yokota/research/Plant_High-Tech_Institute/jigyo.html,2005.3.2.
2）http://news.goo.ne.jp/news/kyodo/shakai/20050302/20050302a4380.html,2005.3.2.
3）http://www.shikoku-np.co.jp/news/news.aspx?id=20050302000347,2005.3.2.
4）http://www.g-osaka.co.jp/new/031117.html,2005.3.2.
5）http://www.north.ad.jp/hobia/contents/seminer18.htm,2005.3.2.
6）http://www.nara-shimbun.com/n_soc/050303/soc050303b.shtml,2005.3.2.
7）http://www.speciale.jp/word/07_metallo_01.html,2007.2.10.
8）佐藤雅彦・他：環境汚染バイオマーカーとしてのメタロチオネインの有用性；環境毒性学会誌2(1):27-34(1999)
9）薬科学大事典 第2版；廣川書店,1990
10）今堀和友・他編:生化学辞典 第3版;東京化学同人,1998

KW：滅菌・消毒・感染症・感染症分類・一類感染症・二類感染症・三類感染症・四類感染症・五類感染症

Q：重要な感染症について、表にまとめたものはあるか。

A：重要な感染症の『重要な』は、取り方によって異なると考えられる。感染症としての『重症度』なのか、あるいは『院内感染』としての重要度なのか、『有効な治療薬がない感染症』であるために重要なのか等である。
しかし、取り敢えずということで、我が国において法律に基づいて分類されている感染症を表示してあるので、それを紹介する。なお、更に詳細な表が必要な場合、『感染症法中の感染症の分類と措置等 第三改訂』を参照すること。

今回、結核予防法が廃止（2007.4.1.）に伴い、『感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律』中に取込まれ、『二類感染症』として追加された。
また、今回、bio terrorへの使用が予測されるvirusが追加されており、その意味で重要な感染症の一覧とすることができる。

  [615.28.INF:2004.1.12.古泉秀夫・2007.4.9.・2008.1.7.改訂］

1）官報 号外第239号,15.10.16.
2）岡部信彦:感染症対策・予防接種の知識；調剤と情報,9(12):1679-1683(2003.11)
3）官報 号外第251号,15.10.30.
4）官報 第3716号,15.10.22.
5）基本医療六法編纂委員会・編：基本医療六法；中央法規,2002

KW：薬名検索・memantine・メマンチン・塩酸メマンチン・CAS-41100-52-1・SUN-Y-7017・axura・edixa・namenda・アルツハイマー病

Q：アルツハイマー病治療薬memantineについて

A：1982年、独逸において痴呆治療薬として使用されていた塩酸メマンチン（memantine HCl)が、アルツハイマー病の治療薬として、米国で最新の話題となっている。本剤は一部の試験で中等度から重度のアルツハイマー病に有効であることが示唆された。

化学名：1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride。CAS-41100-52-1。

商品名：Namenda(米・Forest Laboratories社）。

別 名：Axura(Merz)、Ebixa(Lundbeck)。

治験記号：SUN-Y-7017（第一サントリーファーマ-第一製薬）。剤型：錠剤・液剤。

□アルツハイマー病に見られる退行性変化は、主にβ-アミロイドの蓄積に関連していると考えられている。β-アミロイドは色々多くの影響を及ぼすが、その中の一つは刺激性の神経伝達物質で、NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体の賦活剤であるグルタミンの伝達を阻害することである。グルタミン酸伝達は、学習と記憶に重要だと考えられている。NMDA受容体拮抗薬であるmemantineの使用を支持する説は、NMDA受容体におけるグルタミン酸の過剰刺激がニューロンに毒性を与えるというものである。

□本品の分類はN-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体のNMDAサブタイプ・アンタゴニスト、認知促進薬。適応症はアルツハイマー病の中等度ないしアルツハイマー型認知症。他の疾患における記憶障害。軽度認知障害。慢性頭痛。

□低ないし中等度の親和性を持つ非競合的（チャンネル開口）NMDA受容体アンタゴニストであり、NMDA受容体が調節する陽イオンチャンネルに優先的に結合する。アルツハイマー病で想定されている過剰なグルタミン酸遊離による持続的なNMDA受容体の活性化は恐らく阻害する。症状を改善し疾患の進行を遅らせることがあるが、変性過程をもとに戻すことはない。

副作用：恐らくNMDA受容体での過剰な作用による。ふらつき、頭痛、便秘。希にてんかん発作。

[011.1.MEM：2007.2.9.古泉秀夫]

1）Medical Letter<日本語版>,17(13)53(2001)
2）仙波純一・訳：精神科治療薬処方ガイド；メディカル・サイエンスインターナショナル,2006

KW：語彙解釈・ツベルクリン・ツベルクリン検査・精製ツベルクリン・一般診断用・一般診断用強反応者用・確認診断用・結核予防法改正・年齢制限

Q：ツベルクリン検査の動向について

A：平成14年11月13日付で『結核予防法施行令』の一部が改正され、平成15年4月1日から『小・中学校におけるツベルクリン反応検査は廃止』されている。
理由として『平成7年にWHOが、BCGの複数回接種の有効性に関して疑問視していることや、小・中学校でのツベルクリン検査による結核患者の発見も殆どなく、また強陽性患者が出たとしても過去にBCGの接種を受けていた結果あるいは再ツベルクリン検査などで繰り返し接種した場合の影響等で、結核感染の判断をすることが困難になる等が挙げられている。

□平成16年6月15日付で新に『改正結核予防法』が成立し、平成17年4月1日から施行された。改正のポイントは

?ツベルクリン反応検査を廃止して直接BCG接種を実施、また定期健康診断や定期外健康診断の対象者・方法の見直し

?保健所・主治医によるOTSの実施

?国・地方公共団体の責務の規定

?国・都道府県の結核対策に係る計画の策定

?結核診査協議会の見直し

の5点である。

『結核予防法施行令の一部を改正する政令第332号』の概要（平成17年4月1日施行）

□BCGの接種

定期の予防接種

生後6ヵ月（特別の事情によりやむを得ないと認められる場合においては1歳）に達するまでの期間

＊)ツベルクリン反応検査は全廃される。

□定期の健康診断の回数を次のとおりとすることとした。

□定期外健康診断について

初発患者が感染源となって接触者に感染させた疑いがある場合に感染の有無等を把握するため、及び当該初発患者に感染させたと疑われる者を発見する目的で以下の方法等必要な検査を実施する。

実施の方法[接触者検診・集団検診]

喀痰検査・胸部X線検査、聴診、打診、ツベルクリン反応検査等必要な検査。

□以上の法律改正に伴い、次の製品は2005年3月末をもって製造・販売中止された。

□継続して製造・販売される製品

[615.8TUB:2002.11.25.古泉秀夫・2007.4.3.・2007.6.18.改訂]

1）NEWS「改正結核予防法が成立」；日本医事新報,No.4182:70(2004.6.19.)
2）小学1年・中学1年に対するツベルクリン反応検査及びBCGの接種の中止にいて；事務連絡,2002.11.13.
3）結核予防法施行令の一部を改正する政令,第332号,2002.11.13.
4）結核予防法施行令の一部改正に伴う母子健康手帳の様式の改正について；雇児母発第1119001号,2002.11.19.
5）結核予防法の規則の一部を改正する省令；厚生労働省政令第9号,2003.2.4.
6）結核予防法施行令の一部を改正する政令（政令第303号)(厚生労働省)；官報,第3949号:1-2(平成16年10月6日）
8）卸DI実例集第273回；卸薬業,29(8):485(2005)
9）政令第44号:感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律等の一部を改正する法律の施行に伴う関係政令の整備等に関する政令；官報,第4539:2-7(平成19年3月9日）

KW:副作用・煙草・タバコ・受動喫煙・二次喫煙・中耳炎・急性中耳炎・環境たばこ煙・ETS・environmental tobacco smoke

Q:受動喫煙によって中耳炎が起こるという話があるが、中耳炎発現の理由はどのように説明されているのか。

A:米国における禁煙の動機付けの一つとして、『自分の子供に二次喫煙による有害な影響（耳や気道の感染の増加、喘息の悪化）を与える可能性があることを知って禁煙する』とする紹介[文献?p.2482]がされている。また小児の急性中耳炎について『副流煙による受動喫煙が、危険因子として示唆されている』[文献?p.675]。『煙草の煙に曝されていたり、おしゃぶりを使用している子供では、中耳炎にかかるリスクがかなり高くなる。これらはいずれも耳管の働きを妨げ、中耳の通気に影響を与えるからである』[文献?p.1607]とする報告も見られる。

また、厚生労働省の最新たばこ情報『21世紀のたばこ対策検討会(第1回)』報告として、次の資料が見られる。

                                                              平成10年2月24日
                                                                厚生省保健医療局

□受動喫煙によるリスクは､米国環境保護庁(EPA)により環境たばこ煙(ETS)は人体に発がん性のある「A級発がん物質｣と分類され､がん､呼吸器疾患､循環器疾患､小児の発育毒性について因果関係が立証されている(表2) ｡

□ニコチンの代謝産物であるコチニンが受動喫煙の指標として広く用いられているが､我が国の住民検診の対象者においても､家庭と職場の両方で曝露の程度の高い集団ほど､尿中コチニンの検出される割合が高いことが示されている｡さらに､喫煙者がいて子供の前でも吸う家庭では､受動喫煙のない家庭に比べて､未就学児において血中鉛濃度が有意に高いことが示されている｡

表2 環境たばこ煙(ETS)による健康被害

（ETS; environmental tobacco smoke）

その他、次の報告も見られる。

『反復感染を含む急性中耳炎や慢性滲出性中耳炎の罹患者は､受動喫煙の害を受けている子供達の間で増えている｡煙草を吸う家庭では中耳炎はほぼ3倍多く発生する。又は家庭で受動喫煙にさらされている子供は､中耳炎に1.5-2倍かかり易くなる』等がインターネットのページ上に喫煙と中耳炎の関係として散見される｡但し､成人の中耳炎に関する記載はなく､乳児･小児に限定された情報と思われる｡

日本禁煙推進医師歯科医師連盟-受動喫煙の診断基準委員会による受動喫煙症の分類と診断基準-に、レベル4（慢性受動喫煙症）として、中耳炎の記載が見られる。

受動喫煙と子供の中耳炎の関係については、海外で既に100報以上の論文が出ており、中耳炎の患児を診察する際に、家族の喫煙状況を問診することは、欧米では常識とされている。

受動喫煙によって中耳炎が起きやすくなる機序は、耳管や中耳の粘膜や繊毛細胞が障害を受けて、粘液の性状が変化したり繊毛運動が低下して細菌が侵入しやすくなること、また化学的刺激によって耳管が閉塞したり、局所免疫機能が低下して細菌やウイルスが感染しやすくなることが指摘されている。

  [065.ETS:2006.11.13.古泉秀夫]

1）メルクマニュアル第17版日本語版;日経BP社,1999
2）http://www.health-net.or.jp/tobacco/21c_tobacco/1st/20.html,2006.11.8.
3）国立国際医療センター薬剤部医薬品情報管理室・私信,2006.11
4）加治正行:子供の受動喫煙による中耳炎の増加；http://www.abe.or.jp/tobacco/slide2_12.asp,2006.11.8.
5）最新メルクマニュアル医学百科家庭版；日経BP社,2004

                                                                  医薬品情報21
                                                                      古泉秀夫

6.日本消化器学会の報告から

日本消化器学会の医療事故対策委員会が損害保険会社の賠償金支払い例を分析した結果が報告されていた［読売新聞,第44737号,2000.10.26.］。

事故が起きた肝臓・胆嚢・膵臓の主な検査・治療［（ ）内は死亡者数］

分析の結果、初歩的なミスが原因の圧倒的多数を占めることが明らかになった。内視鏡を入れた途端に食道や直腸などに穴を開けたり、手術の際に異物を腹部に置き忘れたりする注意や技術で防げる事故が殆どだった。同委員会では「一部の医師の技術の未熟は明らか。再教育も必要」とし、医師の技量、経験などで保険料に差を付ける“荒療治”も必要としている。
データの大半は1989?1997年の9年分で約500件。内視鏡による消化管の検査と治療では、保険金支払い例が198件。目的とする消化管に到達する前の単純なミスが多く、死亡例も目立った。
肝胆膵の検査と治療では、344件に保険金が支払われた。殆ど初歩的なミスで、手術の際のガーゼや管の置き忘れが29件と最も多く、採血で神経を傷つけた例（8件）や縫合ミスによる手術後の出血（6件）、肝細胞を採集する検査で他の臓器を傷つけた例（4件）などがあった。腹部から管を入れる腹腔鏡による胆嚢摘出もミスが多く、今回の調査で関連事故が50件にのぼったととしている。

調査の結果について初歩的なミスと切り捨てるのも結構であるが、研修医・レジデントの期間を通して教育・訓練した時代の教育担当医はどの様な教育をしてきたのか。その当たりから掘り下げなければ、本当の意味での見直しにならないのではないか。単に『医師の技量、経験などで保険料に差を付ける“荒療治”も必要』等という簡単な結論では片付かないものが、医療教育の根元にあるのではないか。

7.個別的事項（続続）

事故を防止するための作業手順は、各施設毎にマニュアル化されているはずである。しかし、マニュアルは時間とともに風化する。決定されたときの事故に対する反省と忸怩たる思いは、伝え続けることは難しい。その事故の内容が、単純であればあるほど、『そんなことを私は起こさない』という自惚れが先に立つのと同時に、面倒な手順は省きたいという怠惰な思いが忍び込むのである。

[2008.1.12.一部修正]