医薬品情報21

魍魎亭主人

新宿区のほぼど真ん中にある国立病院、その附属看護学校の応募者が1,000名を切って700名程度になったという話を聞いた。病院で4月に採用すべき看護婦の応募が、定員割れを起こしているという。何かがおかしいんじゃないかと思っているところに、看護婦の労働条件が悪すぎる。労働組合として、何とかしなければ、看護婦のなりてがいなくなるという意見が出されたのが、ことの始まりだった。

東京医労連の大会で、『看護婦の労働条件改善』に取り組むことが決まり、日比谷公会堂に1,500名の看護婦が結集して、『看護婦闘争』が始まった。銀座のデモから始まって、徹底した労働条件改善闘争を行った結果、看護婦確保法が制定され、労働運動で法律が出来るなどというのは珍しいといわれたが、果たして現状は、看護婦達が満足する状況にあるのだろうかというのはさておいて、現在青森に在住しているその当時の仲 間から海猫の写真が送られてきた。

鳥に詳しいわけではないので、海猫といわれれば、海猫なのだろうが、実をいうとカモメであった方が都合がよかった。

（写真提供：中村法経）

何故かといえば、あまりに節回しが難しすぎて自分では唄えない歌なのだが、好き な歌の一つに『北海挽歌』がある。確か、その歌の一節に『ゴメが泣くからニシンが来 たと………』というのがあったと思うが、ここでいう『ゴメ』とは青森地方の方言で

『カモメ』のこととされている。つまりゴメに引っかけてものを書こうとしているのに、写真が海猫では、あまりにも離れすぎだといわれかねない。第一、好きな歌だといいながら、詞を正確に覚えていないのは何だといわれそうだが、この歌を唄っている女性歌手のドスの利いた声と、曲の暗さと詞の暗さが好きだということで、詞を覚えて、曲を覚えて、自分で唄ってみようということではない。つまり全体の雰囲気が好きだということである。

ところで、看護婦闘争の当初から、保助看法の改正まで行かなければ、看護婦闘争は終了したとはいえないと言い続けていたが、労働運動から離れた今でも、その思いに変わりはない。むしろその思いは、最近の看護婦が係わる医療事故の話を聞くたびに、むしろ強くなっているというべきかもしれない。大体、現状の『保助看法』の規定を規定通り実行すれば、助産婦が浣腸をする以外、医療行為は一切出来ないことになっている。

この規定解釈を更に厳密に押し進めれば、点滴静注の針を患者に刺すなどというのは、飛んでもないということなのである。しか し、現実は『医師の指示の下』を拡大解釈し、多くの医療行為を看護婦が引き受けさせられているのである。

それならむしろ『保助看法』を改正し、法的には何の根拠もなしに実施している現在の仕事を明確に看護婦の仕事として位置付けるべきである。そのことによって看護教育を実務に添った教育とすることが可能となり、看護婦の技術を更に向上させることが出 来るはずである。

更に准看制度は廃止するとした厚生省のお考えは何処に行ってしまったのか。我々が労働運動の中で、准看制度の廃止を求めていたのは、医療の世界から身分差別を無くすということであり、封建的な医療の体質を改変するためにも、准看制度を残しておくの望ましくないと考えたからである。更にいえば、中卒での入学という准看学校が、ほぼ 100%高卒入学という状況に変化し、卒業後は進学校に行って看護婦の資格を取るという傾向が見られる実体からすれば、准看学校は廃止して正看学校に格上げし、更に一定の経験を積んだ准看は、正看に切り替えるという方策を採ることが、最も実体に添ったものだと考えたからである。

今、開かれた医療、患者中心の医療がいわれているが、真の意味でこの課題を実行するためには、医療の封建体質を根底から崩さなければならない。その封建体制の一つの象徴が、准看制度なのである。医師の中には准看の存続に固執する意見があるようであるが、将に医師を頂点とした封建性ふんぷんたる組織を維持し続けたいという願望の表 れだといわなければならない。

(2007.11.27.改訂)

                                                                        鬼城竜生 

医療の崩壊は、社会的混乱を招き、国民を困難の極地に追い込む。厚生労働省は、医療労働者の実態を見ることなく、医療職種の員数問題に嘴を挟んできたが、なかでも医師の員数については、厳重な調整管理を続けてきた。その結果、地方の病院での医師不足は深刻になり、地方都市から大都市へと、浸食の範囲を拡大しつつある。

厚生労働省は、一方で開業医を地方の医療の下支えに期待しているようであるが、開業医には高齢化の波が押し寄せており、期待したとおりの医療の確保が出来るのかどうか、甚だしく疑問である。

                      ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

ところで小松秀樹氏はその著書「医療崩壊」中で、疲弊した病院から医師が離れていく現状を「立ち去り型サボタージュ」と命名しているとされる。

今、間違いなく、地方の病院から医師がいなくなっている。頻繁な当直業務と、当直中の日勤業務の延長ともとれる過酷な勤務。更に引き続く日勤業務と、終わりの見えない業務に消耗し、退職する。そこには医の倫理などという高邁な理念などでは御し得ないほどに、展望の見えない勤務の連続が見られるのである。

退職する医師が出れば、仕事の全ては残った医師の肩に掛かってくる。更に自院だけではなく、他院の医師の退職による医療空白の穴埋めを期待して、地域の患者が集中する。その結果、待っているのは医師の加重労働ということであり、耐えきれなくなった医師は、退職するという結果を招く。

診療科の廃止や病棟の閉鎖が始まり、連動する診療収入の減少は、ついには病院の廃院という自体にまで追い込まれる事になる。ただし、これは地方に限ったことではなく、ついに東京においても同じ様なことが起こり始めている。

厚生労働省は医師は偏在しており、全体として医師は不足していないというが、都会でも医師不足を理由とした廃院が起こっているとすれば、一体何処に偏在しているのであろうか。最も最近になって、厚生労働省も実態として医師不足は認めざるを得ない状況になってきているが、長年医師数の抑制を図ってきた付けは大きい。緊急避難的に大病院から医師を派遣する方式の導入を厚生労働省は企図したが、どういう派遣方式をとるのか、戻っていた時にポストは残っているのか等、種々解決しなければならない問題が存在し、そう簡単にはいかない。

行政職一の事務系の職員は頻繁に転勤があるため、派遣などという方策を思いつくのであろうが、技術屋はそう簡単にいかない。特に医師は、長期であれ短期であれ、派遣されることを嫌う。一つの組織の中で、それぞれ根を張っており、一度抜けると元に戻ることは困難と考えるようである。何れにしろ医師の定数増を計らなければならないが、相当の時間を要する作業になる。

しかし、医師の病院からの撤退を「立ち去り型サボタージュ」というのはやや格好がよすぎるのではないか。医師が病院から撤退するということは、医療機関としての存立に係わる話であり、地方においては地域住民の居住権を侵しかねない話なのである。言ってみれば大名の悪政に呆れて、住民が逃げ出すと同じ様なことで、地域住民の側から見れば、『逃散』以外の何ものでもない。

1）小松秀樹・井部俊子：対談「医療崩壊から医療再生へ」；週間医学界新聞,第2728号,2007.4.16.

                                                                  （2007.11.11.）

医薬品情報21
                                                                        古泉秀夫 

先日、講演会で『医療の本質は、全て患者の有益性に繋がるかどうかが基本である』という話を聞いた。薬についていえば、患者の有益性を高めるためには、薬剤のQES（クエス）が重要だという話である。

『Q』は品質（Quality）
『E』は有効性（Effectiveness）
『S』は安全性（Safety）

の各略で、『QES：Quality,Effectiveness and Safety』ということのようである。

特に医療の中における薬剤師の役割は、薬剤の『安全性』の確保に努めるべきであり、医薬品管理を通して、医薬品の適正使用に貢献することが重要であるという話であった。

しかし、どちらかといえばQESは製薬企業及び厚生労働省の守備範囲で、医療現場で働く薬剤師の守備範囲だと大風呂敷を広げられたとしても、簡単に感謝の辞を述べるなとということは出来ないというのが正直なところである。

医薬品の有効性について、基礎実験段階から臨床治験を経て資料の収集をするのは製薬会社であり、その資料に基づいて、薬の有効性・安全性を評価し、承認するのは厚生労働省である。我々現場の薬剤師が扱うのは、国の御墨付きを得た後、商品として市販された薬であって、第一、有効性や安全性の情報は、全て製薬企業が提供する情報に依拠している。更に開発段階で確認された有効性を超えて、市販後に有効性が向上するなどということはあり得ず、むしろ増加するのは『負』の情報である。最も薬物の中には、厚生労働省が承認した適応症以外の『適応外使用』がされることがあるが、それは本来その薬が持っている薬理作用を判断してのことであり、本当であれば、製薬企業が前もって適応症を取るための臨床治験をするべきはずのものであるということである。

また、製剤の安定性等についても、第一義的には製薬企業の管理の範疇であり、製造者でもない現場の薬剤師が、市販品を再製剤化することは有り得ない。むしろ製薬企業が製造した製品について、現場で手を加えることは極力避けるというのが、基本原則である。更に製品に手を加えた場合、製造物責任法などという法律が、製薬企業を飛び越えて薬剤師に絡み付いてくる可能性もあり、妄りに製剤の変更を行ってはならないというのが当方の考え方である。

それでは現場の薬剤師は何をするのか。

例えば製剤の安定性についていえば、製薬企業が保証した条件を厳守することによって患者に高品質の製品を手渡し、患者の服用が終了するまでの間、可能な限り安定した状況で患者が薬を保管できるよう、保管条件等について伝達する責任を有している。更に医薬品は発売された後も、時間経過とともに、種々情報が増加する。現場で薬物が使用される過程の中で、多様な情報が生み出され、雑誌等に掲載されて報文が増加する。種々の媒体が多くの情報を提供してくれるが、その情報の収集と評価、更には医師等の医療関係者あるいは患者への伝達が薬剤師の役割である。

更に薬の安全性についていえば、現に薬を服用する患者と身近に日常的に接している訳で、早い段階で副作用に気付かなければならない立場にあるのもまた事実である。また、現場の薬剤師が、『安全性』の確保に貢献することは当たり前のことだといえる。可能な限り重篤な副作用の前駆症状を伝え、患者自身が副作用の予兆を補足する手助けをしなければならない。

                                                                    (2007.11.4.) 

                                                                      魍魎亭主人 

最初に『drug-lag』なる言葉を眼にしたのは、業界紙だったと記憶している。薬という文字である『drug』に、<人・事が>遅れる；立ち遅れる。………より遅れる、………を遅らせる等を意味する『lag』を付けて、何を表現しようとしているのか良く解らなかった。

そのうち業界紙の一部に、『drug-lag』（『世界的には標準的に使用されているが、我が国では承認されていない状況にある医薬品』）の記載が見られ、まあこんなに長い言葉を僅かに横文字2語に納める知恵はたいしたものだと感心したが、一方でこの言葉の意味が定着するまでの間は、喋る側と聞く側で、ある種意味不明の会話が続く事になりはしないかという危惧を持った次第である。

更にこの言葉を眺めているうちに、この問題の主体性は何処にあるのかという疑問を感じた。世界標準使用薬ではあるが、国内未承認薬ということであり、当然患者側、ひいては国民には責任がない話である。責任のある当事者、規制当局が、評論家的な解釈を示しているとすれば、甚だ無責任な話で、規制当局としての努力不足を棚に上げたいいようだといわなければならないのではないか。

端的に言わせていただけるなら『導入遅延薬』の責任は、その改善を図らなかった厚生労働省にある。あるいは国内での臨床治験を実施しようとしなかった、製薬企業側にもあるのではないか。

『導入遅延薬』の問題は、2004年の政府規制改革会議で、混合診療問題が論議されたときに、この問題も論議されたとされる。

国内未承認薬は、当然のこととして薬価基準未収載薬であり、保険医療機関では使用できない。更に厚生労働省が認めない限り、未承認薬のみを自費で、他は健康保険という混合診療は実施出来ない。政府規制改革会議は、健康保険で使用できない『導入遅延薬』を速やかに導入して、患者の自己負担で使えるようにすることで、混合診療の枠の拡大を図ってはどうかということだったようである。

しかし、単なる混合診療では意味がない。将来試用期間の資料に基づいて、厚生労働大臣の承認が得られるよう、最低でも有料の臨床試験という形態を取るべきである。さもなければ何時までも『導入遅延薬』のままで置かれることになる。更に患者の数が少ない希少疾病の場合、例えその薬が患者にとって重要な薬であったとしても、製薬企業は開発に手を出さない。その意味では有償の臨床治験を実施し、その後、承認することによって、健康保険で使用できるという仕組みにすることによって、患者の納得も得られるのではないか。

優れた健康保険制度を持つ我が国において、患者自己負担率の大幅なアップは、我が国の医療の基本である皆保険制度を根底から突き崩すことになりかねない。

しかし、大衆的に理解し難い横文字で表現し、行政の怠慢を糊塗するようなやり方は、好きになれない話である。

                                                                  （2007.10.27.)

KW：臨床薬理・L-カルニチン・L-carnitine・消化・吸収・カルニチン・carnitine・アミノ酸・オリゴペプチド・vitamin BT

Q：L-カルニチンについて、「人体の肝臓内で必須アミノ酸のリジンとメチオニンから合成されるアミノ酸の一種」とする説明がありますが、ダイエット食品などに添加されているL-カルニチンを経口摂取した場合、そのままの形で吸収されるのでしょうか？。つまり、消化を受けて分解されることはないのでしょうか？。

A：カルニチン(carnitine)＝4-トリメチルアミノ-3-ヒドロキシ酪酸、4-トリメチル-3-ヒドロキシブチロベタイン。分子量：162.21。

殆ど全ての生物、各組織に存在する。コメゴミムシダマシ（Tenebrio obscurus）の発育因子で、vitamin BT とも呼ばれる。carnitineの別名の『vitamin BT』のTはTenebrioの幼虫が、葉酸及びその他の既知のvitamin Bに加え、carnitineをその必須成長因子として必要とすることから命名されたものとされる。ヒトにおいては必要量の一部が、生合成により体内で生成されるため、厳密な意味でのvitaminとはされていない。carnitineは肝臓と腎臓で産生されるか、あるいはcarnitineを含有する食品を摂取することで体内に取り込まれる。

carnitineはアミノ酸の一種であるリジンとメチオニンから構成された成分で、肉や赤貝などから摂取される。体内で carnitineを作り出すのは二十代をピークに年齢とともに減少する。

carnitineは細胞内で脂肪酸をミトコンドリア内に運ぶ担体としての働きを持つ。carnitineが欠乏すると脂肪酸をエネルギー源とする心臓や骨格筋などの組織に障害を及ぼし、心収縮力の低下、不整脈、筋力の低下、筋痙攣などの症状が現れる。近年、carnitineがカチオン輸送担体の一つであるOCTN 1、OCTN 2によって細胞内に取り込まれることが報告された。

なお、消化については、次の報告がされている。

消化とは動物が食物として摂取した高分子栄養素物質を、腸管から吸収できる型にまで分解（低分子化）する生理作用のことである。糖質は単糖類（グルコース、ガラクトース、フルクトース）、蛋白質はアミノ酸又はオリゴペプチド、脂肪は脂肪酸とモノグリセリドまでに分解される。

更に化学的消化は、次の二方式に区分される。

消化における蛋白質の分解生成物は、アミノ酸とオリゴペプチド(oligopeptide)とされている。peptideとは2又はそれ以上のアミノ酸がペプチド結合（アミノ酸のカルボキシル基と別なアミノ酸のアミノ基間の共有結合）で結合したものをいうが、そのうちアミノ酸数が10以下のものをoligopeptideという。従ってcarnitineはoligopeptideに属する物質であり消化管からの吸収は可能ということである。

L-carnitineの標記は左旋性のcarnitineであることを示している。

1）南山堂医学大辞典 第19版;南山堂,2006
2）http://www.kobayashihakkou.com/carnitin.htm,2006.10.26.
3）今堀和友・他編:生化学辞典 第3版;東京化学同人,1998

                                        [015.4.CAR:2006.10.31.古泉秀夫］

KW：薬名検索・rivastigmine・リバスチグミン・Exelon・エクセロン・アルツハイマー病・記憶障害・軽度認知障害

Q：アルツハイマー病治療薬rivastigmineについて

A：rivastigmineは、cholinesterase(ChE)阻害薬（acetylcholine esterase(AChE）阻害薬及びbutylcholinesterase(BuChE）阻害薬）、認知促進薬に分類される。

商品名：Exelon（瑞西・Novartis Pharmaceuticals）。

□アルツハイマー病による痴呆症の治療薬としてカルバミン酸系（carbamate-based）cholinesterase阻害薬である酒石酸リバスチグミン(rivastigmine tartrate)が発売された。本品はアルツハイマー病に対してFDAで承認された3番目の薬剤である。国内では現在第III相臨床試験段階である。

□rivastigmineは軽度-中程度のアルツハイマー病の一部の患者において認識及び機能測定の一時的な安定化又は改善をもたらす。適応症としてアルツハイマー病、他の疾患における記憶障害、軽度認知障害である。

□偽非可逆的に中枢作用性のacetylcholine esterase（AChE）を阻害し、acetylcholineの利用度を上げる。増加したacetylcholineの利用度は、記憶を調節する新皮質のコリン作動性神経の変性を一部補う。butylcholinesterase（BuChE）を阻害する。成長因子を遊離するか、あるいはアミロイド沈着を阻害するかもしれない。基本の記憶や行動に何らかの改善が明らかになるのに6週近くかかることがある。また、変性過程の何等かの安定が明らかになるまで、何カ月もかかることがあるとする報告が見られる。

□副作用としてAChEの末梢での阻害の結果、消化器系の副作用を生じうる。AChEの中枢での阻害は悪心、嘔吐、体重減少、睡眠障害に寄与していることがある。悪心、下痢、嘔吐、食欲不振、胃酸分泌亢進、体重減少。頭痛、ふらつき。易疲労感、抑鬱。危険な副作用として希にてんかん性発作、失神。

1）The Medical Letter<日本語版>16(21),2000.10.2.
2）仙波純一・訳：精神科治療薬処方ガイド；メディカル・サイエンスインターナショナル,2006

                                                    [011.1.RIV：2007.2.9.古泉秀夫]

KW：薬名検索・フタル酸ビス・フタル酸ビス-2-エチルヘキシル・Phthalic acid bis-2-ethylhexyl・フタル酸ジオクチル・dioctyl phthalate・DOP・DEHP

Q：2003年8月オモチャへの使用が禁止されているフタル酸ビスが検出されたとの新聞報道[読売新聞,第47020号,2007.2.2.]がされたが、フタル酸ビスとはどのようなものか

A：フタル酸ビスについて、フタル酸ビス-2-エチルヘキシル(Phthalic acid bis-2-ethylhexyl)とする標記が見られる。

□別名としてフタル酸ジエチルヘキシル（di-2-ethylhexyl phthalate）、フタル酸ジ-2-エチルヘキシル(Phthalic acid di-2-ethylhexyl)、フタル酸ジオクチル(dioctyl phthalate)、1,2-ベンゼンジカルボン酸ビス-2-エチルヘキシル)(1,2-Benzenedicarboxylic acid bis-2-ethylhexyl)、ジエチルヘキシルフタラート(Diethylhexyl phthalate)等が報告されている。略号：DOP、DEHP。化学式：C24H38O4=390.56。凝固点：?55℃、沸点：231℃(5Torr)、空気中での揮発度：0.02mg/cm2(100℃)。

CAS番号：117-81-7。

□本品は無色透明な油状の液体である。軟質塩化ビニル樹脂の可塑剤として最も広く用いられている。フタル酸エステル類の中では、毒性は低いとされている。本品は水に溶け難いが、有機溶媒に溶け、ビニル系樹脂と相容性がよい。常温では無色の液体である。可塑剤は、粘土を軟らかくするために加える水のような働きをもつもので、プラスチック製品や接着剤などをつくるときに、合成樹脂などに添加される。

□本品は特に塩化ビニル樹脂を効率よく柔らかくするので、さまざまな軟質塩化ビニル製品の製造の際に用いられている。この軟質塩化ビニル製品は、壁紙や床材などの建材、電線被覆材、一般用のフィルム・シートや農業用ビニールフィルムなど、一般家庭で使われる製品も含めて、多方面で使われている。また、塩化ビニル樹脂以外にラッカー（ニトロセルロースラッカー）などにも可塑剤として使われているほか、溶剤として塗料や接着剤などにも用いられている。

□毒 性：ラットに5mg/kg/dayのPhthalic acid bis-2-ethylhexylを1週間にわたって餌に混ぜて取り込ませた実験では、肝臓の細胞にある解毒酵素の活性が認められている。水質要監視項目の指針値は、このラットの実験に基づいて耐容1日摂取量（TDI）を0.025mg/kg/dayと算出し、設定されている。また、雌雄のマウスに144mg/kg/dayのPhthalic acid bis-2-ethylhexylを含む餌を与えて交配実験をしたところ、出産回数、出産生児数、生児出産率の低下が認められている。ラットに37.6mg/kg/dayのPhthalic acid bis-2-ethylhexylを13週間にわたって餌に混ぜて取り込ませた実験では、雄のラットに精巣細胞への影響が認められている。水道水質管理目標値は、これらの生殖発生や精巣への影響に基づいて耐容1日摂取量（TDI）を0.04-0.14mg/kg/dayと算出して設定されている。Phthalic acid bis-2-ethylhexylは、シックハウス症候群との関連性が疑われていることから、厚生労働省ではこの物質の室内空気濃度の指針値を0.12mg/m3 (0.0076ppm)と定めている。これも、ラットに対する精巣の病理学的変化を根拠としている。発がん性については、国際がん研究機関（IARC）では2000年に、それまで2B（人に対して発がん性があるかもしれない）の評価を、3（人に対する発がん性については分類できない）に変更している。

□吸 収：人がPhthalic acid bis-2-ethylhexylを体内に取り込む可能性があるのは、主として食事によると考えられる。可塑剤として使用されたPhthalic acid bis-2-ethylhexylが樹脂から溶出する可能性があり、食品などに付着することによる。体内に取り込まれたPhthalic acid bis-2-ethylhexylは、膵臓から分泌された酵素によって分解され代謝物を生成するが、その代謝経路は動物種によって異なるとされている。人では、代謝物は尿中に排泄すると考えられている。

□影 響：Phthalic acid bis-2-ethylhexylは空気中、水中等から検出されているが、室内空気濃度の指針値、水質要監視項目指針値、地下水要監視項目指針値を超える濃度は検出されていない。現在の環境中の濃度では人の健康への影響はないと考えられている。飲料水からも、水道水質要監視項目指針値（2004年4月1日施行より水道水質管理目標値に変更。指針値は0.06mg/L、目標値は0.1 mg/L以下）を超える濃度は検出されていない。なお、環境省が行った食事調査によると、家庭内の食事では最大値で食事1kg当たり0.33mgのPhthalic acid bis-2-ethylhexylが含まれていた。食事調査の結果は、水質要監視項目指針値における耐容1日摂取量（TDI）より十分低いが、調理用の塩化ビニル製手袋の使用自粛を促すなどの対策が進められている。

□環境汚染：空気中に排出されたPhthalic acid bis-2-ethylhexylは降雨などで水系や土壌に移動すると考えられている。土壌や水中の微生物による分解は良好とされている。

□危険有害性情報：軽度の皮膚刺激、眼刺激、発がんのおそれの疑い、生殖能又は胎児への悪影響のおそれ、長期又は反復曝露による精巣、肝臓の障害のおそれ、長期的影響により水生生物に有害のおそれ。

□安全対策：個人用保護具や換気装置を使用し、ばく露を避けること。ミスト、蒸気、スプレーを吸入しないこと。取扱い後はよく手を洗うこと。環境への放出を避けること。

□救急処置

眼に入った場合：流水で15分間注意深く洗うこと。コンタクトレンズを容易に外せる場合には外して洗うこと。眼の刺激が持続する場合は、医師の診断、手当てを受けること。

曝露又はその懸念がある場合：医師の診断、手当てを受けること。気分が悪い時は、医師の診断、手当てを受けること。

皮膚刺激：医師の診断、手当てを受けること。

□廃 棄：内容物や容器を、都道府県知事の許可を受けた専門の廃棄物処理業者に業務委託すること。

1）薬科学大事典 第2版；廣川書店,1990
2）志田正二・代表編：化学辞典；森北出版株式会社,1999
3）リスクコミュニケーションのための化学物質ファクトシート：ttp://www.env.go.jp/chemi/communication/factsheet/data/1-272.html,2007.2.2
4）安全性データシート：フタル酸ビス（2-エチルヘキシル）；http://www.jaish.gr.jp/anzen/gmsds/0183.html,2007.2.2.

[011.1.DOP:2007.2.13.古泉秀夫］

KW：薬名検索・ガランタミン・galantamine・レミニール・Reminyl・認知促進薬・アルツハイマー病・記憶障害・軽度知的障害

Q：アルツハイマー病治療薬galantamineについて

A：galantamineは、従来はヒガンバナ科の数種の植物、オオマツユキソウ（学名：Galanthus elwesii）、スズランスイセン（学名：Galanthus elwesii Hook）等から抽出された天然成分であったが、現在使用されているgalantamineは合成により精製されたものである。
臭化水素酸ガランタミン（galanthamine hydrobromide)、別名:galantamine。
商品名：Reminyl（米・Janssen社）。Nivalin(オーストラリア・Waldheim)。治験記号：GP-37267（英・Shire）。C17H21NO3＝287.36。CAS-1953-04-4and357-70-0(free)。剤型：錠剤・液剤・注射剤。

＊本品はcholinesterase(ChE)阻害薬（選択的acetylcholine esterase阻害薬）、またアロステリック・ニコチン性コリン系調節薬、認知促進薬に分類される。本品は中枢活動性のAChEを可逆的かつ非競合的に阻害し、acetylcholineの利用度を上げる。増加したacetylcholineの利用度は、記憶を調節する新皮質のコリン作動性神経の変性の一部を変性を一部補う。galantamineは天然植物から単離・抽出された三級アルカロイドで、当初スイス・Novartis社がアルツハイマー病治療薬として臨床を進めた。東欧、旧ソ連では非脱分極性筋弛緩剤の拮抗剤として筋ジストロフィー、筋無力症等で使用。英・Shire社が北米、日韓台、タイ、シンガポールを除く実施権を取得。マック・ファーラン・スミス社より天然資源から抽出したgalantamineの供給を受けていた。オーストラリアではワルツハイム社が天然galantamineを老年性アルツハイマー型認知症(SDAT）の適応で1994年に発売（商品名：ニバリン）した。ニバリンはgalanthamine hydrobromide 5mgを主成分とする錠剤とアンプル剤である。本品の合成特許は2000年4月にオーストリアのサノヘミア社が米特許商標から取得。生産の独占特許は2014年まで有効。米国では軽-中等度アルツハイマー病治療薬として1999年9月申請、2001年2月FDA認可（商品名：レミニール錠）。2001年7月液剤認可。2003年には1日1回投与の持続錠の承認を取得した。糖尿病治療薬との誤用を回避するため、商品名を『Reminyl』から『Razadyne』に変更するの発表がされたの報告。

＊ニコチン受容体を調節し、acetylcholineの作用を増強する。ニコチン系の調節は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、GABA及びグルタミン酸の遊離を増加することにより、他の神経伝達物質の作用も増強することがある。butylcholinesterase(BuChE)を阻害しない。また本品は成長因子を遊離するか、あるいはアミロイド^β蛋白による神経毒性を緩和する作用も報告されている。

□適応症としてアルツハイマー病、他の認知症における記憶障害、軽度知的障害。症状を改善し、疾患の進行を遅らせることがあるが、変性過程を元に戻すことはない。基本の記憶や行動に何等かの改善が明らかになるのに、6週間近くかかることがある。変性過程の何等かの安定が明らかになるまで、何カ月もかかることがある。

□本品の消失相除去半減期は約7時間であるため、1日2回の投与が必要である。注意すべき副作用としてAChEの末梢での阻害の結果、消化器系の副作用を生じうる。AChEの中枢での阻害は悪心、嘔吐、体重減少、睡眠障害に寄与していることがある。悪心、下痢、嘔吐、食欲不振、胃酸分泌亢進、体重減少。頭痛、ふらつき。易疲労感、抑鬱。危険な副作用として希にてんかん性発作、失神。

＊現在、国内では第III相臨床試験（ヤンセン）段階。2009年以降に発売予定。

1）仙波純一・訳：精神科治療薬処方ガイド；メディカル・サイエンス・インターナショナル,2006
2）山口 登・他：薬物療法概論-Alzheimer病治療薬を中心に-；日本臨床,61(増刊号9）:566-570(2003)
3）治験薬一覧；New Current,17(28):25(2006.12.20.)
4）トライアルドラッグス-最新治験薬集；エルゼピアジャパン,2004-2005
5）海外情報；New Current,14(13):37-42(2003.6.10.)

[011.1.GAL：2007.2.5.古泉秀夫]

KW：相互作用・キャベツ・cabbage・アブラナ科・イソチオシアネート・isothiocyanate・グルコシノレート・芥子油配糖体・glucosinolate・progoitrin・ゴイトリン・goitrin・甲状腺・ヨウ素

Q：甲状腺の手術を受けることになっているが、キャベツの摂食は避けるようにとする指示があった。これはどのような理由によるのか

A：キャベツ(cabbage)はアブラナ科の1年草又は越年草で、双子葉植物離弁花である。原産国はヨーロッパで、学名：Brassica oleracea var. capitataである。

アブラナ科の植物について、以下の報告がされている。

セイヨウカラシナ(leaf mustard)、カラシナ（mustard）、クロガラシ（black mustard）等の葉や種にはシリニグリン等の芥子油配糖体が含まれている。芥子油配糖体は同じ植物内に含まれる酵素による加水分解でglucoseが取れて非配糖体（アグリコン; aglycone）となり、更にLossen転移という反応でイソチオシアネート（isothiocyanate）になる。isothiocyanateは刺激性が強く、多量に摂取すると中毒の原因になる。また、β位の水酸基を持つグルコシノレート(芥子油配糖体;glucosinolate＝progoitrin）はisothiocyanateになった後環化ゴイトリン（goitrin）になる。isothiocyanateやgoitrinは甲状腺でのヨウ素の取り込みを阻害するので、甲状腺ホルモンの合成が阻害される。そのため多量の芥子油配糖体を長期間摂取すると、甲状腺腫になるとする報告がみられる。

■ケール（kale）はアブラナ科の2年草又は多年草。学名：Brassica oleracea L.var.acephala DC.。地中海から小アジア地域原産のcabbageと同一種とされる植物であるが、cabbageと異なって結球しない。S-メチルシステインスルフォキシドを含有する。この物質は幾つかの化学反応を経てジメチルジスルフィドになるが、この物質は動物に溶血性貧血を起こす。S-メチルシステインスルフォキシドからジメチルジスルフィドを生成する反応はルーメン微生物で促進されるため、中毒は反芻家畜でのみみられる。kaleやcabbageによる牛や羊の中毒事例が報告されている。

■glucosinolate類はアブラナ科、フウチョウソウ科、トウダイグサ科、ヤマゴボウ科、モクセイソウ科、ノウゼンハレン科の多くの植物に見いだされており、潰した組織にある刺激臭味の性状の要因となっている。その濃度は葉の組織よりも種子に高い。植物に含まれるglucosinolate由来の加水分解産物を摂取することにより甲状腺腫を誘導したり、甲状腺が肥大化するという証拠がある。菜種油（Brassica napus;アブラナ科）中のprogoitrinは加水分解によりオキサゾリジン-2-チオン（oxazolyzin-2-thion）であるgoitrinになる。これは強力な甲状腺腫誘発薬であり、ヨウ素の取り込みとチロキシン生成を阻害する。glucosinolateの甲状腺誘発活性は単にヨウ素を投与するだけでは軽減されない。

■ブロッコリー（Brassica oleracea;アブラナ科）由来のsulphoraphaneの前駆体glucosinolateであるglucoraphaninは医薬用としての利点を持っており、癌誘発剤の解毒化酵素を誘発し、生体異物の除去を加速する。栽培期間の短い芽生えは成熟した植物体より10-100倍のglucoraphaninを含んでいる。

■Goitrogen(甲状腺腫瘍誘発物質）は甲状腺肥大や甲状腺腫を引き起こす物質で、アブラナ科の植物のglucosinolateの他、何種類かの物質が知られている。例えばヒトではヨウ素欠乏と甲状腺肥大の関係で問題となるキャッサバ（Manihot esculenta;トウダイグサ科）のシアノグリコシド(cyanoglycoside)も甲状腺腫瘍誘発物質である。

glucosinolateを含む植物

その他、progoitrin自体は甲状腺肥大を起こさないが、植物組織を細断したり擂り潰したりすると植物細胞内にある酵素ミロシナーゼ（myrosinase）がprogoitrinを分解し、辛味物質とともにを作る。このgoitrinが甲状腺腫を起こすとされている。goitrinはかなり強力な甲状腺腫誘導物質で、他の甲状腺腫誘導物質はヨウ素の摂取で予防できるとされるが、goitrinはヨウ素の添加でも甲状腺腫発生作用抑制できないとされている。ただし、栽培品種の改良により食糧用や飼料用のアブラナ属植物のprogoitrin量はあまり問題とならないまで低くなっているとされる。cabbage、broccoli、芽キャベツ（sprout）について、芽キャベツを除き、progoitrin量含量は低くてあまり問題にならないとされている。

代表的アブラナ属植物中のglucosinolate量（mg/100g）

日本を始め海洋国では海中のヨウ素が蒸発して 雨と共に地中に浸透しており全ての食品を介してヨウ素が豊富に供給されており、原則的に不足することはない。一方、海から遠い内陸国や急峻な山岳地帯では雨が少ないことや、水が急流のために地中に止まることがないため土中にヨウ素が含まれない。従って、野菜や家畜から食物連鎖で、ヨウ素を摂取することができない。世界人口の約半数がヨウ素不足に悩まされているのが現状である。スイス、カナダ、米国などでは、食塩にヨウ素を加えることを法的に義務づけ、甲状腺ホルモン不足に対処している。

以上の報告からアブラナ科（十字花科）に属するcabbage等の含有成分として、甲状腺でのヨウ素の取り込みを阻害するisothiocyanate、goitrinが存在することは事実であるが、ヨウ素が豊富に供給されている我が国では、cabbage等の摂取によって、必ずしも甲状腺肥大や甲状腺腫を惹起するとは限らないと考えられる。また『多量の芥子油配糖体（glucosinolate）を長期間摂取すると甲状腺腫になる』とされているが、極端な偏食をしない限り、影響は出ないのではないかと考えられる。

1）清水矩宏・他編著：牧草・毒草・雑草図鑑；(社)畜産技術協会,2005
2）海老塚豊・監訳：医薬品天然物化学 原書第2版；南江堂,2004
3）リクガメのための栄養学入門；http://web.shinonome.ac.jp/%7Emiyada/kame.html,2006.10.3.
4）堀内清：体に必要な微量元素の話；千葉県衛生研究所情報Health 21(6),2002.1.15.
5）第一出版編集部・編：日本人の食事摂取基準[厚生労働省策定] 2005年版；第一出版,2006

                                            [015.2.CAB:2006.10.31.古泉秀夫］

KW:薬物療法・インフルエンザ・解熱剤・バイアスピリン錠・バファリン81mg錠・アスピリン・成人投与・小児投与

Q:小児のインフルエンザ患者に対する解熱剤の投与について、投与禁忌等の注意事項が見られるが、バイアスピリン、バファリン81mg服用中の成人患者の場合はどうか

A:バイアスピリン錠100mg（バイエル薬品）及びバファリン81mg錠（ライオン）の添付文書中に記載されている禁忌・使用上の注意等は下記の通りである。

バイアスピリン錠100mg及びバファリン81mg錠は、いずれもaspirinの製剤であり、添付文書の記載事項は同様である。なお、成人に関するinfluenza virus感染症とaspirin投与の関係は添付文書中に何等記載されていない。

「ライ症候群とサリチル酸系製剤の使用について」は、医薬品等安全性情報 151号（平成10年12月24日）において、次の通り報告されている。

＊ライ症候群は、昭和38年にオーストラリアの病理学者Reyeにより最初に報告された症候群であり、主として小児においてインフルエンザ、水痘等のウイルス疾患に罹患した後激しい嘔吐、意識障害、痙攣（急性浮腫）と肝臓ほか諸臓器の脂肪沈着、ミトコンドリア変形、AST(GOT)・ALT(GPT)・LDH・CK(CPK)の急激な上昇、高アンモニア血症、低プロトロンビン血症、低血糖等の症状が1週間程度発現する病態で、その発生は稀であるが、予後は不良である。

昭和57年米国においてサリチル酸系製剤、特にaspirinの使用とライ症候群の関連性を疑わせる疫学調査結果が報告された。

ライ症候群の発症とその使用における関連性については、aspirin以外のサリチル酸系製剤では必ずしも明らかでないが、他のサリチル酸系製剤がaspirinと類似の構造を有していることなどから、これらaspirin以外のサリチル酸系製剤についても、念のためサリチル酸系製剤とライ症候群の関連性について、使用上の注意改訂により改めて一層の注意喚起を行い、所要の措置を講じることが適当と考えられる。

＊上記注意喚起以後も、解熱鎮痛剤を投与された患者で意識障害、痙攣等の脳症状（ライ症候群と確定されないものも含む）が発生した症例が報告されているため、サリチル酸系製剤を含む解熱鎮痛剤全般について確認したところ、平成11年1月以降にaspirin等を含有するサリチル酸系製剤が投与された小児でライ症候群症例が3例あった。またそれらのうち2例は、サリチルアミドを含有する総合感冒薬が投与されたものであった。

＊日本小児科学会では、平成12年11月に、小児のインフルエンザに伴う発熱に対して使用するのであればacetaminophenが適切であり、非ステロイド系消炎剤の使用は慎重にすべきであるとする見解を公表した。

＊その他、diclofenac sodium、mefenamic acidについては、小児における「インフルエンザの臨床経過中の脳炎・脳症」患者に対する投与は禁忌とされている。なお、成人についてはインフルエンザ脳症を発症する頻度は低いと報告されているが、脳症発症時には同様に注意が必要であると考えられる。

但し、成人のインフルエンザに対する解熱剤投与に関して、特に勧告が出されたとする報告は見られないため、使用の可否判断はあくまで医師の裁量による。

1）バイアスピリン錠100mg添付文書,2006.4.改訂
2）バファリン81mg錠添付文書,2006.4.改訂
3）医薬品等安全性情報 151号,1998.12.24.
4）医薬品・医療用具等安全性情報 167号,2001.6.27.
5）高久史麿・他監修:治療薬マニュアル；医学書院,2006
6）山口 徹・総編集：今日の治療指針；医学書院,2006

                                                  [035.1. REY:古泉秀夫,2006.9.5.]

KW：薬物療法・腓返り・こむらかえり・発現理由・発生時期・薬甘草湯・芍薬・シャクヤク・甘草・カンゾウ

Q：腓返りの治療薬として使用される薬物について

A：腓返りの発現理由として、次の報告がされている。

1）河野照茂：下腿の痙攣；ドクターサロン,49(8):592-595(2005)
2）ツムラ芍薬甘草湯エキス顆粒（医療用）添付文書,2005.4.改訂
3）第十四改正日本薬局方解説書；廣川書店,2001
4）花輪壽彦:漢方よろず相談；株式会社医学研究社,2001
5）花輪壽彦:コア・カリキュラム時代の漢方 第10講 漢方薬の薬理作用についての最近の知見；日本医事新報,No.4238:25-19(2005)
6）岡野善郎・他:スキルアップのための漢方薬の服薬指導；南山堂,2001

                                            [035.1. CRA:2006.7.22.古泉秀夫] 

KW：薬物療法・小児麻酔・麻酔前投薬・アタラックスPシロップ・トリクロリールシロップ・セルシンシロップ

Q:5歳児の手術を行う際の麻酔前投薬として、何を使用すればよいか

A:次の通り報告されている。
筑波大学麻酔科・編の『筑波大学麻酔科研修の手引き(10.小児麻酔)』では、麻酔前投薬について、次の記載が見られる。

注意事項
? 年長児にはアタP、トリクロのかわりにセルシン0.2mg/kg(max10mg)あるいはセルシンシロップ(1mg/mlを0.3-0.7ml/kg)を投与することもある。患者の手 術の受け入れの程度、術前状態 (循環、意識レベルなど) や手術時間にあわせて量を加減する。発熱時にはアトロピンの投与は控える。
?ミルク後NPO（non per oral）とはせずに手術入室2-3時間前にClear Water*を飲ませる。
? Clear Waterは糖水・ポカリスエット・粒の入っていないオレンジジュース・アップルジュースなど、量は10ml/kgが目安。

その他、大阪市立大学医学部付属病院 麻酔科では、HP上に次の案内を掲載している。
『手術を受ける患者様には麻酔科外来を受診していただきます。 われわれ麻酔科専門医が診察し、手術の種類や患者様の状態に応じて麻酔方法を決定します。「麻酔はなぜ必要なのか？」 「麻酔はどうやってするのか？」 「麻酔は安全なのか？」 など、心配なことがあれば何でもご相談ください』。

『麻酔科術前診察外来開設のお知らせ』

『当科では従来、病棟まで麻酔科研修医が出向き、ベッドサイドで麻酔科術前診察や説明を行ってきました。医療の質の向上が叫ばれる昨今、このシステムでは患者さま、麻酔科（あるいは市大病院）双方にとって、不利益が多いと思われます。そこで、関係各部署の協力を得て、麻酔科・ペインクリニック外来において、麻酔科術前診察外来を開設する運びとなりました。
麻酔科術前診察外来では麻酔科専門医・指導医が麻酔申込書やカルテ、レントゲンフィルム等を参考に、手術を受ける患者さまを診察し、最も適した麻酔方法の決定や、麻酔について説明を行います。』

『麻酔前投薬中止のお知らせ』

全身麻酔導入に長時間を要し、興奮期を誘発する麻酔薬（エーテル、ハロタンなど）を使用した時代には、麻酔前投薬は必須とされてきました。しかし、刺激性が少なく調節性のよい麻酔薬が開発されて一般化し、最近では、麻酔前投薬の必要性が低いと考えられ始めています。当科では従来、前投薬として、小児にはセルシン・シロップ内服、成人にはアイオナールやセルシンの筋肉注射を行い、硫酸アトロピンやH2ブロッカー（胃酸分泌を抑制する薬）の筋肉注射を併用してきました。しかし、当科でも、麻酔前投薬には、そのリスクを上回る必要性が少ないと考えるようになりました。一般病院はもちろんのこと、近隣の大学病院でも前投薬廃止による不都合は殆ど聞かれません。
以上を踏まえ、平成17年8月1日より、基本的には麻酔前投薬を中止いたします。
なお、患者さまの状態によっては前投薬の投与が望ましい状況もあるため、術前診察時にご相談いたします』。

以上の報告を参照し、使用薬剤の検討をされたい。

1）筑波大学麻酔科研修の手引き；http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical

med/anesthesiology/m-10.html,2006.7.24.
2）池下和敏（大阪市立大学医学部付属病院麻酔・集中治療医学 助手）；http://www.

med.osaka-cu.ac.jp/Anesth/premedi.html,2006.7.24.

[035.1.ANE:2006.7.24.古泉秀夫］