医薬品情報21

Ｑ：ワソラン･アダラートL服用中の患者が治療食以外にかなりの量のグレープフルーツを摂食している｡相互作用の関係からあまり摂食させない方がよいと看護婦に注意したところ､治療食にもグレープフルーツが付けられており､どのように対応したらよいかといわれた｡ほんの一切れ程度の治療食であれば問題はないものと思われるが､毎日のようにグレープフルーツを大量に摂食するのは避けるよう伝えたが､対応としては､それでよいか｡

Ａ：ワソラン･アダラートLの添付文書の記載事項は､次の通りである｡

Ca拮抗剤とグレープフルーツジュースの相互作用について､次の報告がされている｡

＊nifedipine、felodipine(ムノバール錠;日本ヘキスト）及びnitrendipine(バイロテンシン錠;吉富製薬）のジヒドロピリジン系(dihydropyridine）カルシウム拮抗薬(DHP)は、グレープフルーツジュースとの同時服用により血漿中濃度が上昇することが報告されている｡

本研究では､健康成人男性9名を対象に､グレープフルーツジュースの摂取時間がfelodipineの体内動態及び薬理作用に及ぼす影響について検討している｡

felodipine10mg(徐放錠）を服用する1,4,10,24時間前あるいは服用と同時にグレープフルーツジュース200mLを摂取したときの felodipineの最高血漿中濃度(Cmax）は、水200mLで服用したコントロール群に比較して､32-99%の有意な上昇を示した｡また血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)においても､服用間隔が1,4,10時間の場合､有意に増加した｡24時間でも増加する傾向が認められ､何れの服用時間においても消失半減期(T1/2）と最高血漿中濃度到達時間(Tmax)には変化がなかった｡

更にfelodipineの酸化代謝物(不活化）であるdihydrofelodipineの体内動態について検討した結果､未変化体とほぼ同様であった｡

一方、felodipineによる血圧降下作用や心拍数の著しい変化は認められなかったが､血管拡張に伴う頭痛などの副作用の発現が血漿中濃度の上昇に伴って増加する傾向にあった｡

以上の結果より､グレープフルーツツジュースとfelodipineの相互作用は､同時服用のみならず､少なくとも服用間隔が24時間以内の場合に起こりうることが示された｡

本相互作用の機序としてfelodipineの組織クリアランスの低下､消化管からの吸収率の増加あるいは小腸及び肝臓における代謝阻害が考えられるが､グレープフルーツジュース中の成分がCYP3A4によるDHPの酸化代謝を阻害することが示唆されており､また DHPの酸化代謝の場合には､肝臓よりも腸管壁による寄与が大きいことが報告されている｡したがって､グレープフルーツジュース中のCYP3A4の阻害物質の消失半減期が長いか､消化管からの吸収が遅いこと､あるいはそれらがCYP3A4を不可逆的に阻害することなどが考えられる。

＊felodipineはdihydropyridine系のカルシウム拮抗薬であり、肝臓のP-450系により代謝を受ける｡近年､felodipineの血中濃度に対するグレープフルーツジュースの影響について報告がなされたが､その機序としてグレープフルーツジュース中のフラボノイドによるP-450の阻害が考えられている｡

本研究では5mgのfelodipine錠（非徐放錠）単回経口投与時の薬物動態並びに効果に及ぼす影響を40?53歳の健常男性9名で検討した｡

被験者に対し､5mg錠とともに水又はグレープフルーツジュース（濃縮果汁を4倍若しくは2倍希釈したもの） 200mLを投与した｡被験者の食事はフラボノイドを多く含むものは避けた｡採血は8時間まで行い､felodipine及びその主要代謝産物である dihydrofelodipineの血中濃度を測定するとともに､採血時に血圧及び心拍数を測定した｡

グレープフルーツジュース飲用群では､felodipine濃度は投与1時間後以降で､水飲用群に比較して有意に高かった｡

6nmol･L-1

16nmol･L-1

一方、グレープフルーツジュースの飲用によりdihydrofelodipineのAUC及びCmaxも有意に上昇したが､その程度はfelodipineに比較して小さかった｡また、dihydrofelodipineのAUCとfelodipineのAUCとの比較は､有意に低下した｡

これらの影響は､グレープフルーツジュース中に含有されるフラボノイドが、felodipineからdihydrofelodipineへの酸化を阻害することによって引き起こされると考えられる｡dihydropyridine類は､dihydropyridine環の酸化が主要な代謝経路であるため､このグレープフルーツジュースの影響は､他のdihydropyridine類においても起こりうるものと考えられる｡しかし､こうした代謝阻害の臨床上の影響は､個体内･個体間変動や併用薬物などによって左右されるであろう｡

＊高血圧症の人々の30%以上が､ウロディオレノン（ステロイドホルモンと同様にA環にケトン構造が接合した二環のセスキテルペノイド）の排泄が高いことは既に実証済である｡ウロディオレノンはグレープフルーツジュースの中にも見いだされ､生合成の連鎖は､多分ファルネゾール→バレンセン→ノートカトル→ ノートカトン→ウロディオレノンとと考えられている｡

ノートカトルは、カルシウム拮抗作用を有する｡ノートカトンはグレープフルーツジュース中に高濃度で存在し､チトクロームP450とエポキシゲナーゼを経てウロディオレノンに転化すると思われる｡ウロディオレノン自体はモルモットの腎尿細管中のNa+K+-ATPアーゼを阻害する｡

グレープフルーツジュースの効果は､フラボノイドというよりもこれらセスキテルペノイド化合物によるものであったと思われる。

＊アルコールと薬物の相互作用についての研究の中で､偶然に柑橘果汁がある種の薬物の吸収率を非常に増加させることが見いだされた｡柑橘果汁は一般に朝食時に摂取され､このときに薬も服用される可能性があるので､この植物-薬物の相互作用の研究を進めることは重要であろう｡

非喫煙者の6人の白人（年令48-62歳）で境界域高血圧症（治療なしで座位の拡張期血圧が90-99mmHgで合併症を持たない）の人と､18-45歳で非喫煙の健康な白人6人とを対象とした（何等かの治療を受けている人はいない）｡

ラテン方格法による交差試行で､高血圧症の被験者は250mLの水又は250mLの2倍濃厚ｸﾞﾚｰﾌﾟフルーツジュース（’OldSouth’製）すなわち125mLの凍結濃縮果汁+125mLの水）又は250mLの2倍濃厚ｵﾚﾝｼﾞｼﾞｭｰｽ（’MinuteMaid’製）とともに5mgの felodipineを投与された｡健康な被験者には、nifedipine10mgを250mLの水又は250mLの2倍濃厚ｸﾞﾚｰﾌﾟフルーツジュースで任意の交差試行のもとで与えられた｡全ての被験者は48時間ｱﾙｺｰﾙを避け､ﾃｽﾄの前10時間は絶食とした｡薬物の血漿濃度と第一代謝産物を8時間にわたって測定した｡血圧､心拍は1分間立位になった後に測定し、3機器の平均を用いた｡被験者は薬の服用後は何も食べず､3時間後の標準の昼食と､6時間後の軽食だけとした｡カフェインを含む飲み物は禁止したが､薬の服用後3時間経過すれば､飲水は許可した｡副作用も記録した｡

薬物と第一代謝産物の血漿中濃度-時間曲線は0-8時間の血中濃度時間曲線下面積（AUC）､最高血中濃度（Cmax）､最高値に達する時間（Tmax）を及び半減期について分析された｡

グレープフルーツジュースで飲んだfelodipineのAUCは、水の場合の284（SEM44;範囲164?469）%であった。 dihydrofelodipineのAUCも増加したが､dihydrofelodipine/felodipineのAUC比は水よりグレープフルーツジュースの方が低くなった（0.85対1.24）｡これに対してオレンジジュースはfelodipineやdihydrofelodipineの薬物動態に影響しない｡

felodipineは水よりもグレープフルーツジュースで摂取したときに､拡張期血圧や心拍により大きな効果を持つ｡ felodipineのCmaxでは水よりグレープフルーツジュースのときに拡張期血圧はより低下し､（?20対?11%）心拍数はより増加（23対 9%）する｡オレンジジュースでは効果が無い｡副作用はグレープフルーツジュース（10例）がオレンジジュース（4例）や水（3例）よりも頻繁であった｡主に頭痛､顔面紅潮､めまいであった｡

健康人のグレープフルーツジュースによるnifedipineのAUCは水の場合の134（SEM10;範囲108-169）%であった。 dihydronifedipineのAUCは増加したが､dihydronifedipine/nifedipineのAUC比には影響がなかった｡1 人の被験者は､実験の両日に中等度の頭痛を訴えた｡

今回、グレープフルーツジュースは2倍濃厚のものを用いた｡しかし､200mLの濃縮しないグレープフルーツジュースでは､felodipine錠剤の吸収率を3倍にするが､長期にわたるfelodipineの効果はより少ない｡オレンジジュースは､基本的には同量の栄養分を含んでいるのに､これらの相互作用はほとんど生じない｡

felodipineの最高濃度は2時間で生じ､半減期は変わらないので､グレープフルーツジュースとの相互作用は､おそらく吸収によって起こると考えられる｡Tmaxが長くなるに従って､消化管を空にするのを遅らせることができる｡しかし､用いた錠剤は普通は完全に吸収され､溶液に対して吸収率は同等である｡

felodipineの実際の吸収率は､全身をを循環する以前に代謝されてしまうため15%である｡

グレープフルーツジュースでは dihydrofelodipine/felodipineのAUC比が減少することは全身循環以前の排出が悪くなることを示唆している｡しかしこれは、 felodipine代謝が､飽和した結果であるとは考えられない｡というのは40mgに経口投与量を増やしても最高血漿濃度は2倍にしかならず､投与量 -AUCの線上に乗っているからである｡

食物による内臓-肝血流の増加は､約50%felodipineの吸収率を増加しうる｡内臓-肝血流は食物中の蛋白質に刺激されるが､ｸﾞﾚｰﾌﾟフルーツジュースはほとんど含んでいない｡それにも係わらずグレープフルーツジュースは､食物よりも felodipineの吸収率をより増加するのである｡

felodipineの代謝の最初の段階はチトクロームP450による酸化である｡

ここにおける直接の抑制はfelodipineの絶対濃度が高くなることやdihydrofelodipine/felodipine比が減少することで説明しうる｡しかしdihydrofelodipineの絶対濃度は､むしろ低くなるはずである｡

酸化におけるdihydrofelodipineのエステル分離にチトクロームP450が係わっている証拠が報告されている｡この段階での更なるチトクロームP450の直接抑制は､我々の発見した変化を説明してくれるものである｡ミクロソームの基質の変化は､ある種の生物フラボノイド（ケルセチン、カムフェロール、ナリンゲニン）で抑制されるが､これらはグレープフルーツジュースには含まれるがオレンジジュースには含まれない｡

グレープフルーツジュースはnifedipineの吸収率を増すが､felodipineほどではない｡この違いはnifedipineの全身循環以前の代謝がより少ないことによると思われる｡

＊ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬（フェロジピン､ニフェジピン､ニソルジピン、ニトレンジピン）は、グレープフルーツジュースの影響を受けるとされているが､同じカルシウム拮抗薬でもジルチアゼム（生物学的利用率45%）では影響されないとされる｡グレープフルーツジュースによって影響を受ける薬物の多くは､

1. 肝の薬物酵素のチトクロームP450のうちCYP3A4と呼ばれる分子種によって代謝される｡
2. .経口投与時の生物学的利用率が､静注に比べて著明に低い（5?30%）という特徴がある｡

すなわちこれらは経口投与された薬物量の内､かなりの量が腸管における吸収及び肝での初回通過の際､代謝物に変換されるタイプの薬物である｡

初回通過効果を免れた少量の薬物によって薬効が発揮されるタイプの薬剤であり､これらの薬物については当然のことことながら初回通過効果の僅かな変化が循環血流中に移行する薬物量に大きく影響することになる｡

ただし、ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬とグレープフルーツジュースの相互作用が､全ての事例で発現するわけではない｡最高薬物血中濃度の上昇及び循環血流への移行度の指標となるAUCの変化は個人差がかなり見られるため､比較的影響の少ない事例も見られる｡

最近CYP3A4と呼ばれる分子種は、肝に発現し､小腸にも少量の発現が確認されている｡

CYP3A4分子種の肝含量には個人間で著しい差があり､その含量差は日本人でも30倍以上に達することも解っている｡これらのことからCYP3A4を中心とするチトクロームP450による酸化的代謝活性の個体差がジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬の代謝に影響し､薬物相互作用の現れ方にもかなりの相違を生ずるものと考えられる｡

ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬に対する相互作用は､オレンジジュースでは起こらず､グレープフルーツジュースに選択的なことから､特有の苦味成分が原因物質として当初から疑われ､柑橘類に大量に含まれるフラボノイドのうち特にグレープフルーツに多く含まれるナリンギンが原因物質の一つとして同定されている｡

ナリンギンの糖鎖がはずれてできるアグリコンのナリンゲニンは､ヒト肝ミクロソームを用いたinvitro試験でニフェジピンの代謝をかなり強く阻害することが解っている｡しかしながらグレープフルーツジュースの代わりにナリンギンそのものをジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬と同時投与してもカルシウム拮抗薬の血中濃度に明確な変化が起きないことからナリンギンのみでグレープフルーツジュースの影響を説明できず、相互作用の機序はまだ明確になっていない｡

また､グレープフルーツジュースとカルシウム拮抗薬を同時ではなく､1.5時間の間隔を置いて摂取すると相互作用が認められないことからグレープフルーツジュースの影響は短命とする報告もされている｡

	果実	天然果汁	濃縮果汁
廃棄率	38%	0	0
水分	89.6g	89.5g	44.1g
蛋白質	0.8g	0.6g	3.2g
脂質	0.1g	0.1g	0.2g
糖質	8.9g	9.4g	50.5g
繊維	0.2g	0	0
灰分	0.4g	0.4g	2.0g
カルシウム	18mg	9mg	55mg
リン	17mg	12mg	70mg
鉄	0.1mg	0.1mg	0.4mg
ナトリウム	1mg	1mg	3mg
カリウム	140mg	180mg	950mg
レチノール	0	0	0
カロチン	0	19μg	26μg
VA効力	0	11IU	14IU
B1	0.06mg	0.04mg	0.24mg
B2	0.03mg	0.01mg	0.07mg
(リボフラビン)	0.3mg	0.2mg	1.2mg
ナイアシン	40mg	38mg
アスコルビン酸		230mg

上表は､果実及び天然果汁･濃縮果汁の成分表である｡食物としての成分表であるため､フラボノイドの測定値は､報告されていないが､参考までに示した｡

グレープフルーツ1個は､約250gとされている｡平均6?7割のジュースが絞れるということであり､グレープフルーツ1個から抽出できるジュース量は約 150mLと計算することができる｡グレープフルーツジュース中のナリンジン量は0.8mg/mL?0.45mg/mL､ジュース200mL中のナリンジン量は約160?90mgであり約250gのグレープフルーツ1個中にナリンジン約67.5?120mgと計算することができる｡

通常､病院給食で1回に提供されるグレープフルーツは約70gとされており､約0.28個に相当する｡

ナリンジン量として単純計算すれば､18.9?33.6mgと計算できるが､この量とグレープフルーツ1個中のナリンジン量が､カルシウム拮抗薬に対する影響として､どの程度の作用差になるかは不明である｡

何れにしろジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬の生物学的利用率は低いとされており､極微量のナリンジンに影響される場合も考えられるので､この系統の薬剤服用患者では､グレープフルーツの喫食量には注意を払うことが必要である。

[2171.015.2NIF][1999.3.23.・1999.3.23.一部改訂．古泉秀夫]

1. ワソラン錠添付文書,1996.6.改訂
2. アダラートL錠添付文書,1995.9.改訂
3. グレープフルーツジュースの摂取時間によるフェロジピンの体内動態及び薬理作用に及ぼす影響［抄録];月刊薬事,38(2):331-332(1996)［J.Lundahietal.,Eur.J.Clin.Pharmacol.,49:61-67(1995)]
4. フェロジピンの動態に及ぼすグレープフルーツジュースの影響［抄録];月刊薬事,34(12):2607(1992)［Edgar,B.etal:Eur.J.Clin.Pharmacol.,42:313-317(1992)]
5. フェロジピン及びニフェジピンと柑橘果汁の相互作用;ランセット日本語版,1991.9.
6. 柑橘類ジュースとFelodipineおよびNifedipineとの相互作用［抄録];情報,No.925:339(1991)
7. Bailey,D.G.,etal:フェロジピンおよびニフェジピンと柑橘果汁の相互作用;ランセット日本語版,7:16-18,1991
8. 山添康：グレープフルーツジュースはCa拮抗薬以外には影響しないか;新薬と治療,45(8)(1995)